Farmacologia di genere

La differenza di sesso, nell'incidenza di malattie e nella risposta ai farmaci, ha una base concreta nella nostra storia evolutiva? 
Di Adriana Maggi, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano

Per secoli l’esistenza di un dimorfismo sessuale nel mondo animale è stato considerato come un dato di fatto e oggetto di descrizione delle diverse specie viventi. In contrasto a questo, la ricerca bio-medica ha tradizionalmente considerato maschi e femmine come organismi equivalenti e gran parte della ricerca preclinica e clinica di nuovi farmaci è stata condotta in un sesso (generalmente maschile) estrapolando i risultati ottenuti al sesso opposto.

Considerazioni economiche a parte, è importante ricordare che uno dei motivi che hanno motivato la scelta di sperimentare nel solo sesso maschile è stato basato sulla diffusa impressione che la variabilità in studi su popolazioni femminili fosse maggiore.

La spiegazione per questa limitata riproducibilità dei dati veniva ascritta al fluttuare degli ormoni sessuali femminili associato al compimento del ciclo riproduttivo. Quindi, paradossalmente, si riconosceva un ampio ruolo del sesso e degli ormoni sessuali femminili nel mantenimento dello stato di salute o nella risposta alle terapie, senza cercare quali fossero le basi molecolari sulle quali estrogeni e progestinici potessero agire nel controllo della fisio-patologia di organi anche non direttamente legati al sesso. I nodi sono venuti al pettine piuttosto di recente con le ripetute osservazioni sulla prevalenza e incidenza di alcune patologie specifiche (per es. le malattie autoimmuni molto più frequenti nella popolazione femminile, la diversa incidenza di malattie neurodegenerative come il Parkinson, più frequente nell’uomo o l’Alzheimer più frequente nella donna, la depressione più frequente nelle donne e la schizofrenia più osservata negli uomini) e con la maggiore frequenza di effetti collaterali di farmaci nella popolazione femminile.

Il campanello d’allarme è stato dato dall’ U.S. General Accounting Office (GAO) che analizzando i 10 farmaci ritirati dal mercato per effetti collaterali dal 1997 al 2000 ha osservato che per 8 di questi il rischio di effetti collaterali era molto maggiore nelle donne che nei maschi. Oggi dati di farmacovigilanza condotti su larghe popolazioni provano che il rischio di effetti iatrogeni nelle donne è superiore del 50% agli uomini; questo vale per terapie di malattie neurologiche e neuropsichiatriche, gastrointestinali, epatiche e biliari, cardiovascolari, ematiche e dell'epidermide. Analisi multivariate hanno dimostrato che questo fenomeno non è semplicemente da ascrivere al dosaggio, all’età o al fatto che le donne negli ultimi anni di vita assumono un numero di farmaci generalmente superiore a quello dei maschi. Anche fattori comportamentali (fumo, assunzione di alcool, tipo di lavoro o altro) non sembrano avere una influenza specifica. Le cause di tutto ciò rimangono da essere identificate, tuttavia l’osservazione che nei soggetti prepuberi e immediatamente post-puberi non si sia osservato un effetto così marcato del sesso sulla risposta al farmaco indica un coinvolgimento degli ormoni sessuali e del differenziamento sessuale di diversi organi. Questo di per sé costituisce un elemento interessante in quanto la ricerca bio-medica ha sempre considerato che in organi non direttamente associati alla riproduzione non esistessero significative differenze funzionali nei due sessi.

Di conseguenza, negli studi clinici e preclinici necessari per lo sviluppo di nuovi farmaci, donne o animali di sesso femminile sono sempre stati sottorappresentati. Oggi negli Stati Uniti così come in Europa le autorità regolatorie hanno imposto che lo sviluppo di un farmaco preveda che la sperimentazione avvenga in ambedue i sessi. Inoltre, questa accresciuta sensibilità nei confronti della componente sessuale nella espressione della fisio-patologia umana e animale ha spinto molti Enti a finanziare studi sui due sessi con risultati di estremo interesse che provano quanto diversificate siano le strategie funzionali di organi riproduttivi e non nei due sessi.


Evoluzione e differenziamento sessuale.
Questo risultato del tutto inatteso va chiarito: sarebbe molto riduttivo e non corretto dal punto di vista biologico spiegarlo con i diversi ruoli che le donne o gli uomini hanno avuto nella società: gli uomini cacciatori, le donne a casa occupate in cure parentali. La specie umana (genere homo) è il risultato di una lungo processo evolutivo durato circa 1.5 miliardi di anni in cui le mutazioni geniche che permettevano a un determinato organismo di riprodursi meglio di altri ne determinavano il sopravvento, se non altro numerico, sugli altri e la sopravvivenza della sua razza negli anni a venire. Tuttavia, considerando che l’evoluzione della specie è avvenuta in un ambiente povero di nutrienti, gli organismi che hanno continuato a riprodursi e popolare la terra per non estinguersi hanno dovuto seguire una regola naturale fondamentale: cioè essere capaci di riprodursi solo quando le condizioni ambientali fossero tali da assicurare una quantità di alimenti sufficiente a mantenere in vita sia i genitori sia la loro prole. Proprio per questo in tutte le specie animali esistono meccanismi molecolari che assoggettano in modo reciproco fertilità e metabolismo energetico; questi meccanismi sono, anche dal punto di vista molecolare, molto conservati nel corso della evoluzione e si ritrovano pressoché invariati dagli animali meno evoluti come i vermi su fino all’uomo.

Per esempio, in tutti gli ovipari la maturazione dell’uovo è vincolata dalla disponibilità degli elementi nutritizi indispensabili per lo sviluppo dell’embrione; tali molecole sono prodotte dal fegato (o dall’organo che ha le funzioni del fegato in organismi meno evoluti) quando i livelli plasmatici di ormoni gonadici e amino acidi superino un certo livello soglia.

È interessante notare che l’elemento discriminante per la produzione dell’uovo e quindi per la riproduzione dell’animale, siano proprio i livelli di aminoacidi, molecole che gli organismi animali sanno sintetizzare solo in parte e che quindi sono un indicatore dello stato di nutrizione in quanto obbligatoriamente assunte per via alimentare. La capacità di generare la placenta ha permesso a una nuova specie di animali, i mammiferi di portare a termine la gravidanza nel grembo materno e lo sviluppo delle ghiandole mammarie di allattare i neonati. Ma questo ha comportato un notevole cambiamento per gli organismi di sesso femminile che si trovavano a fronteggiare richieste energetiche estremamente diverse dal punto di vista quantitativo a seconda dello stato di fertilità: richieste forse minime, ma comunque ben modulate per ovulare e completare il ciclo riproduttivo, richieste man mano più elevate in caso di gravidanza e richieste enormi con l’allattamento. Nei circa 180 milioni di anni dalla prima comparsa dei mammiferi sulla terra gli organismi femminili hanno dovuto imparare a regolare in modo molto preciso i propri consumi energetici e la capacità di fare scorte di energia per fronteggiare i momenti di carestia legati al mutare delle condizioni ambientali. Questo suggerisce che i meccanismi indispensabili per la riproduzione si siano sempre di più amalgamati con quelli metabolici.

Di fatto nelle mammifere esiste un sistema di sensori che segnalano la necessità di iniziare un nuovo ciclo estrale/mestruale nel caso l’uovo non sia stato fertilizzato; oppure, nel caso di fecondazione dell’uovo, tali sensori innestano una serie di vie metaboliche altamente interdipendenti per:

  1. l’organizzazione di un ambiente in grado di favorire l’impianto,
  2. portare a termine le fasi iniziali dello sviluppo dell’embrione,
  3. creare la placenta,
  4. produrre fonti energetiche di sempre maggiori entità per soddisfare la crescita e maturazione del feto,
  5. catabolizzare tutte le scorie prodotte dal feto durante la sua crescita intrauterina,
  6. formare dotti galattofori nel tessuto mammario per la produzione di quantità di latte in grado di soddisfare le enormi richieste energetiche del nuovo nato nei primi mesi di vita e intensa crescita e infine
  7. attivare un comportamento volto alle cure parentali.

Nei mammiferi di sesso maschile poco ha dovuto cambiare durante tutto questo periodo, perché le funzioni riproduttive del maschio non sono cambiate dagli ovipari in poi. Non stupisce quindi che la nuova strategia riproduttiva che ha segnato l’avvento sulla terra dei mammiferi abbia segnato l’inizio di una divergenza funzionale tra maschi e femmine, che coinvolgendo il metabolismo energetico ha interessato tutti gli organi indipendentemente dal loro rapporto diretto con i processi riproduttivi.



Il fegato come organo riproduttivo acquisito.
Questo ragionamento ci permette di comprendere molto bene il significato di una osservazione fatta già da molti anni e ripetuta in innumerevoli laboratori, cioè i fegati di mammiferi dei due sessi hanno un corredo enzimatico e strategie di funzionamento estremamente differenziati tra loro. Dati molto più recenti indicano che nei mammiferi di sesso femminile il metabolismo epatico è sotto lo stretto controllo della funzionalità ovarica e quindi cambia significativamente in funzione dello stato riproduttivo. Questo comporta che il fegato di femmine possa avere anche comportamenti antitetici rispetto ai maschi: per esempio, come ben descritto nei libri di biochimica, quando confrontato con un digiuno di alcune ore, il fegato di maschio blocca la sintesi di lipidi in attesa di decidere se e come iniziare a mobilizzare le energie di riserva (glicogeno epatico o lipidi del tessuto adiposo) senza assicurarsi di aver utilizzato tutte le energie ricevute dalla dieta; molto diverso è il comportamento del fegato di femmina che si industria rapidamente per assicurare che tutte le molecole assunte con la dieta (inclusi e soprattutto aminoacidi) siano utilizzati tutti per la produzione di molecole di accumulo a lungo termine quali i lipidi.

Questo atteggiamento ovviamente è molto prudenziale in quanto, nel caso che il digiuno si prolunghi, permette di accumulare riserve che potrebbero venire utili per mantenere il ciclo riproduttivo o addirittura per assicurare il corretto apporto energetico durante le prime fasi di sviluppo del feto. Pensando al ruolo che il fegato di femmina ha nel metabolizzare tutte le sostanze di scarto del feto, non stupisce neanche la sua efficienza catabolica nei confronti di xenobiotici, ivi inclusi i farmaci, il cui dosaggio quindi può anche essere accresciuto rispetto quello utilizzato per l’uomo. In tutto questo gli ormoni ovarici (gli estrogeni in particolare) giocano un ruolo molto rilevante segnalando al fegato con molta precisione la fase riproduttiva in cui l’organismo si trova. La logica conseguenza di questo è che la cessazione delle attività ovariche che avviene con la menopausa getti scompiglio in tutto questo preciso ordine e determini scompensi metabolici che si riflettono in accumulo di lipidi epatici, aumento del rischio cardiovascolare, malattie metaboliche inclusi diabete e obesità, aumento dello stato infiammatorio generalizzato e progressione di tutte le patologie legate all’invecchiamento che si sa hanno una forte componente infiammatoria.

Quanto detto, per la prima volta, pone al centro delle differenze fiso-patologiche tra uomo e donna il metabolismo energetico e la sua stretta dipendenza dalla attività riproduttiva dando una nuova chiave interpretativa della specificità sessuale nella prevalenza e incidenza di malattie molto diverse tra loro e nella risposta a determinati trattamenti farmacologici. Considerando il ruolo del metabolismo epatico nella somministrazione di farmaci e in patologie metaboliche, ma anche dell’apparato cardio-vascolare, del sistema nervoso centrale o del sistema immunitario, una maggiore comprensione delle origini e conseguenze del dimorfismo sessuale epatico è indispensabile dal punto di vista medico e terapeutico.



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