STARTUP: Dall'intuizione alla costruzione del computer del cervello

La giusta stimolazione elettrica cerebrale al momento giusto e personalizzata per il paziente: questa è la sfida che Newronika, spin-off nato da due grandi istituzioni di ricerca italiane, sta vincendo con la creazione dei primi dispositivi cerebrali innovativi in grado di adattarsi allo stato clinico del paziente decodificando i segnali cerebrali.
Intervista a Lorenzo Rossi, PhD CEO & founder, Newronika

L’idea è quella di realizzare un dispositivo di neuromodulazione completamente integrato nel cervello grazie al quale il paziente riceverà la giusta stimolazione al momento giusto, diventando così in grado di svolgere le normali attività quotidiane e migliorare la qualità della vita.

Il dispositivo integrato, chiamato AlphaDBS, è il primo sistema di neuromodulazione cerebrale profonda retroazionato, in grado di interpretare l'attività bioelettrica neuronale (segnali registrati direttamente dal cervello o “potenziali di campo locale”) derivante dalle aree del cervello in cui viene erogata la stimolazione e in grado di attare di conseguenza di volta in volta automaticamente la stimolazione stessa, così da trattare in modo ottimale la condizione clinica istantanea del paziente.

La tecnologia AlphaDBS permette di registrare l’attività bioelettrica neuronale anche mentre la stimolazione è accesa, mantenendo un’elevata qualità grazie alla quale è possibile effettuare un’analisi direttamente dal dispositivo impiantato e guidare l’erogazione della stimolazione elettrica. AlphaDBS è la prima tecnologia funzionalmente integrata nel cervello.

Questa tecnologia adatta la terapia del paziente seguendo in tempo reale le modifiche a livello delle reti neuronali nel profondo del cervello ed è stata sviluppata utilizzando una conoscenza sui segnali cerebrali profondi registrati in oltre 15 anni di ricerca avanzata.


Come è stata scoperta la aDBS?
La ricerca che ha portato a scoprire e brevettare la aDBS deriva dalla ricerca neurofisiologica sulla stimolazione cerebrale profonda (deep brain stimulation, DBS), che è una tecnica di neuromodulazione invasiva che viene usata nel trattamento della malattia di Parkinson e di altri disordini del movimento. La DBS consiste nell’applicazione di una corrente elettrica in alcune strutture profonde del cervello mediante elettrodi collegati ad un pacemaker (analogo a quello cardiaco). Allo stato attuale, la DBS viene erogata costantemente, anche se la condizione del paziente, soprattutto nella malattia di Parkinson, è fluttuante (di giorno e di notte, che stia bene o che stia male, il pacemaker è sempre acceso con la stessa intensità).

Il team di ricerca che ha poi fondato Newronika, guidato dal prof Priori dell’Università di Milano, ha pensato di creare una nuova tecnologia che, registrando i segnali cerebrali e l’attività dei neuroni, sia in grado di comprendere automaticamente tramite questa lo stato del paziente e che sia in grado di cambiare lo stimolo elettrico in modo automatico, così da compensare i sintomi quando c’è bisogno e diminuendo l’intensità quando non c’è bisogno della stimolazione. Fin dai primi anni 2000, il team di ricerca ha studiato i segnali, ossia l’attività elettrica, dei neuroni del cervello sottoposti a DBS, sia per capire quale sia il meccanismo per il quale questa tecnica funziona sia per spiegare i sintomi della malattia di Parkinson. Studiando questa attività è diventato chiaro che era possibile comprendere lo stato clinico del paziente (se sta bene o se sta male e per quale sintomo) “ascoltando” l’attività dei neuroni. Per questo, nel 2005, è stato creato il primo dispositivo al mondo in grado di registrare l’attività dei neuroni mentre la DBS era accesa. Il dispositivo, chiamato FilterDBS, è stato costruito da me, insieme al prof. Alberto Priori, all’ing. Guglielmo Foffani e alla prof. Sara Marceglia, tutti tra i fondatori di Newronika. Il successo del dispositivo ha fatto sì che l’idea di un dispositivo cerebrale integrato fosse realizzabile. Dopo aver depositato il brevetto (EP1940508; UP 8078281), chiamando questa nuova tecnologia DBS adattativa (aDBS), il team di ricerca ha fondato uno spinoff, Newronika srl, formato dagli stessi ricercatori insieme con il Policlinico di Milano e l’Università di Milano, per creare questa tecnologia. E lo ha fatto. Tra qualche mese Newronika impianterà i primi stimolatori al mondo, chiamati AlphaDBS, in grado di erogare la aDBS nei pazienti.


Come nasce Newronika?

Newronika viene fondata nel novembre del 2008, su iniziativa di un gruppo di ricercatori per trasferire i risultati della ricerca traslazionale nella pratica clinica attraverso l’ideazione, realizzazione e commercializzazione di tecnologie innovative per le neuroscienze. La spin-off nasce con una compagine sociale che raccoglie una multidisciplinarità unica nel suo genere: scienziati, neurochirurghi, ingegneri, biotecnologi e psicologi che offrono un know-how nel settore della biomedicina completo e articolato. Fin dalla sua nascita, Newronika ha sempre puntato su ricerca e sviluppo e cercato di valorizzare titoli di proprietà industriale nati dalle idee dei ricercatori. L’azienda, nata in ambito di ricerca ma fortemente orientata al mercato, fin dal 2009 ha implementato un sistema di qualità per la certificazione dei dispositivi elettromedicali non impiantabili prodotti ed è componente del cluster di eccellenze industriali della Lombardia impegnato nel campo delle malattie neurodegenerative.

La fase di startup di Newronika è stata sostenuta da un progetto di sviluppo finanziato dal Ministero italiano per l'Università e la Ricerca, con l’obiettivo di creare una piattaforma sviluppata specificamente per raccogliere e analizzare i segnali neuronali integrati con i dati clinici registrati da pazienti sottoposti a trattamenti di neuromodulazione, in particolare la stimolazione cerebrale profonda (DBS). La piattaforma, chiamata WebBioBank - www. webbiobank.com, è stata sviluppata e presentata alla comunità scientifica in un articolo pubblicato sul Journal of Biomedical Informatics, è stata poi utilizzata in diverse ricerche pubblicate su riviste e congressi internazionali ed è diventata uno degli asset della società.


Come funziona il dispositivo AlphaDBS?
AlphaDBS è un dispositivo impiantabile per stimolazione cerebrale profonda adattativa (aDBS) che permette l’applicazione di una terapia di neuromodulazione personalizzata che si modifica istante per istante sulla base della variazione dello stato clinico del paziente. Il dispositivo impiantabile è collegato ad una coppia di elettrodi che, per il trattamento della malattia di Parkinson, sono impiantati nel nucleo subtalamico, una piccola struttura nelle profondità del cervello che controlla l’esecuzione e la pianificazione dei movimenti. AlphaDBS registra i segnali neuronali tramite gli elettrodi impiantati, li analizza automaticamente istante per istante e determina il livello e la tipologia di stimolazione più adatta allo stato attuale del paziente, che viene erogata contemporaneamente tramite gli stessi elettrodi da cui si effettua la registrazione.


Come è stato sviluppato il dispositivo?
Dopo la prima esperienza di registrazione di segnali cerebrali profondi, senza rumore, durante la stimolazione di 8 pazienti malati di Parkinson tramite il dispositivo FilterDBS, è iniziata una lunga fase di ricerca di base che ha permesso di decodificare il linguaggio con cui i neuroni profondi guidano le attività cerebrali, motorie e cognitive, dando così inizio alla raccolta dati che ha permesso lo sviluppo della aDBS. Il team di ricerca ha raccolto prove indirette e dirette a sostegno dell’ipotesi di funzionamento della aDBS, pubblicando un ampio numero di articoli su importanti riviste scientifiche internazionali, che ha portato allo sviluppo del primo prototipo esterno aDBS (2012), finanziato da una sovvenzione di Invitalia. Il prototipo esterno, certificato e approvato nel 2013 dal Ministero della Salute italiano per uso della ricerca, è stato utilizzato nel primo protocollo di indagine clinica al mondo in cui la aDBS è stata applicata per 2 ore consecutive in 10 pazienti con malattia di Parkinson, pubblicato sulla rivista Movement Disorders, al quale è seguito un altro studio, pubblicato sulla rivista Neurology, che ha testato il sistema di aDBS per 8 ore in 13 pazienti con malattia di Parkinson.

Gli studi hanno dimostrato che la metodica induce un miglioramento almeno comparabile a quella convenzionale, è sicura, ben tollerata, riduce la quantità di energia elettrica trasmessa al tessuto, quindi diminuisce lo “shock” elettrico, e soprattutto riduce gli effetti collaterali osservati comunemente con quella convenzionale, come per esempio i movimenti involontari osservati quando l'azione del picco dei farmaci si somma alla stimolazione costante. Con i solidi risultati scientifici ottenuti, inizia la raccolta fondi per lo sviluppo del generatore di impulsi impiantabili AlphaDBS (IPG), che porta nel 2016 all’entrata nella società di Venture Capital leader internazionali - Innogest sgr, con un team guidato da Claudio Rumazza, insieme ad Atlante Ventures, fondo del Gruppo Intesa Sanpaolo e F3F, la società di investimento di Laura Iris Ferro - che puntano sul settore medicale investendo in Newronika; un finanziamento che permette l’iniziale sviluppo del dispositivo impiantabile, l’ottenimento del marchio CE per il sistema esterno AlphaDBS e l’inizio di una nuova sperimentazione con il dispositivo esterno (a giugno 2017) di una nuova indagine clinica per testare AlphaDBS su pazienti cronici, al momento della sostituzione della batteria IPG. Ad oggi, il primo prototipo del sistema impiantabile AlphaDBS è pronto e sta iniziando le fasi di certificazione sia per il marchio CE sia per l’approvazione della Food and Drug Administration (FDA) americana. Prevediamo che stimolatori impiantabili per aDBS prodotti da Newronika saranno pronti per essere commercializzati e impiantati nei pazienti entro i prossimi 18 mesi.


La piattaforma AlphaDBS

Allo stato attuale dello sviluppo, il sistema AlphaDBS è indicato per il controllo delle discinesie e degli effetti avversi della DBS classica nella malattia di Parkinson. Sono attualmente in studio nuovi biomarker per controllare sintomi specifici, quali i disturbi del cammino, della parola e del sonno. Inoltre, la aDBS è ritenuta più adatta della DBS convenzionale per l'impianto precoce, grazie alla minore energia erogata al cervello e alla forte personalizzazione della terapia. Al di là del caso specifico della malattia di Parkinson, il sistema AlphaDBS costituisce una piattaforma unica per lo sviluppo di nuove indicazioni della aDBS, quali la neuroriabilitazione, la malattia di Alzheimer, i disordini ossessivo-compulsivi, la sindrome di Tourette, le distonie e tutte le patologie neurologiche, neuropsichiatriche e neurodegenerative in cui la DBS potrebbe essere efficace.

La forza del sistema risiede nella possibilità di registrare i segnali direttamente dal sistema impiantato mentre la stimolazione è accesa e mentre il paziente svolge le proprie attività quotidiane, consentendo così di raccogliere un’immensa mole di dati e segnali che, opportunamente processati, possono portare alla creazione di specifici sistemi aDBS per varie patologie.



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