NUOVI POSSIBILI BERSAGLI

L’aspettativa di vita di chi è colpito da mesotelioma è molto bassa: mediamente circa un anno dal momento della diagnosi. Attualmente non esiste una cura, ma la ricerca si sta dando molto da fare.
Di Angela Bononi, ricercatrice presso University of Hawaii Cancer Center di Honolulu (Hawaii)

Da oltre 15 anni il Prof. Michele Carbone e il suo team di ricerca si occupa di studiare famiglie con predisposizione genetica, ovvero ereditaria, al mesotelioma. Il mesotelioma è un tumore molto aggressivo, che generalmente si sviluppa dallo strato di cellule mesoteliali che rivestono le cavità pleurica e peritoneale.

L’aspettativa di vita è molto bassa: mediamente circa un anno dal momento della diagnosi. Attualmente non esiste una cura, ma solo terapie palliative che purtroppo prolungano la vita dei pazienti solo di pochi mesi.

Quali sono le cause del mesotelioma?
Per molti anni il mesotelioma è stato considerato un tumore causato dall’esposizione all’amianto, un nome che identifica una famiglia di fibre minerali che si è poi scoperto essere cancerogene. L’amianto fu purtroppo utilizzato moltissimo in edilizia per via delle eccezionali proprietà di resistenza al fuoco, isolamento termico ed elettrico, facilità di lavorazione, durata e basso costo.

L’assunzione che il mesotelioma sia causato esclusivamente dall’esposizione all’amianto è vera solo in parte. Vi sono infatti diverse fibre minerali presenti in natura (come ad esempio l’Erionite) che non sono state classificate come amianto (in quanto il nome amianto comprende solo le sei fibre minerali che furono utilizzate per scopi commerciali) ma che sono altrettanto, se non più, cancerogene. Inoltre, gli studi condotti su individui appartenenti a famiglie con familiarità per il mesotelioma, hanno dimostrato che esiste una predisposizione genetica a questo tumore. Di conseguenza, anche individui che non sono mai stati esposti all’amianto per motivi occupazionali possono sviluppare mesotelioma. Nel 2011, il team di ricercatori guidato dal Prof. Carbone ha identificato mutazioni del gene BAP1 (BRCA1 associated protein-1) in individui appartenenti a famiglie in cui il mesotelioma era trasmesso su base ereditaria, di generazione in generazione. Il Prof. Carbone ha nominato questa nuova predisposizione genetica al cancro “BAP1 cancer syndrome”, una terminologia ora riconosciuta e utilizzata a livello mondiale.

Lo spettro di tumori associati alla “BAP1 cancer syndrome” è stato espanso da diversi altri gruppi di ricerca, ed è ora noto come gli individui affetti da questa patologia sviluppino uno o più tipi di tumore nell’arco della loro vita, principalmente mesotelioma, melanoma cutaneo o dell’occhio ed altri tipi di tumori della pelle, tumore al rene, etc.. Inoltre, mutazioni somatiche (ovvero non trasmesse per via ereditaria) di BAP1 sono state riscontrate in numerosi tumori. Una volta identificato che mutazioni nel gene BAP1 causano mesotelioma e altri tumori, l’obiettivo che ci siamo prefissati è stato di identificare i meccanismi molecolari attraverso i quali BAP1 svolge la sua potente attività di oncosoppressore, ovvero capire il ruolo di BAP1 nel contrastare la trasformazione cellulare e prevenire in questo modo l’insorgenza di tumori. A tale scopo abbiamo generato linee cellulari primarie di fibroblasti, derivate da biopsie cutanee di individui sani e individui portatori di mutazioni nel gene BAP1 che ne compromettono l’attività, provenienti da due famiglie residenti in Wisconsin e Louisiana, entrambe affette dalla “BAP1 cancer syndrome”.

L’attività di oncosoppressore di BAP1 era stata attribuita alla sua localizzazione nucleare e al suo importante contributo nei meccanismi di riparazione del danno al DNA. BAP1 è un membro della sottofamiglia delle idrolasi carbossi-terminale dell'ubiquitina, ovvero è un enzima deubiquitinilante la cui attività consiste nel rimuovere ubiquitina da substrati ubiquitinilati, prevenendone così la degradazione. Ci siamo focalizzati sullo studio dei meccanismi di morte delle cellule e sullo studio del segnale calcio intracellulare. Lo ione calcio è infatti un importantissimo messaggero intracellulare, che svolge un ruolo chiave in quanto può promuovere sia il metabolismo cellulare e la produzione di energia, sia i meccanismi di morte cellulare programmata. Abbiamo scoperto che BAP1 agisce su un importante effettore del segnale calcio intracellulare, contrastandone l’ubiquitinilazione e prevenendone così la degradazione. In presenza di mutazioni che compromettono la funzionalità di BAP1, questo importante effettore coinvolto nella trasmissione del segnale calcio intracellulare viene degradato in modo eccessivo, e ciò che ne consegue è una ridotta sensibilità ai meccanismi di morte cellulare in presenza di mutazioni di BAP1.

Questo è un fattore chiave nella predisposizione allo sviluppo del cancro in individui con BAP1 mutato, perché i meccanismi che portano ad una ridotta morte cellulare sono accompagnati dalla concomitante ridotta funzionalità di BAP1 nel nucleo che provoca un accumulo di danni al DNA, ovvero mutazioni. 

La sommatoria di questi due effetti (ridotta sensibilità alla morte accompagnata da maggiore accumulo di mutazioni del DNA) non solo favorisce la trasformazione cellulare e di conseguenza causa un’elevata incidenza tumorale in individui affetti da mutazioni in BAP1, ma rende anche questi individui meno responsivi alla chemioterapia. In uno studio parallelo abbiamo inoltre identificato come mutazioni di BAP1 provochino significative alterazioni del metabolismo.

Il profilo dei metaboliti degli individui con mutazioni di BAP1 si differenzia significativamente da quello di individui sani, e consente l’identificazione dei portatori della mutazione con un’accuratezza del 100%. Partendo da questa osservazione, abbiamo dimostrato che cellule con compromessa funzionalità di BAP1 prediligono un metabolismo anaerobico, anziché aerobico, anche in presenza di ossigeno.

Questo tipo di alterazione del metabolismo è un tratto tipico delle cellule tumorali. Fu inizialmente scoperto da Otto H. Warburg nel 1924 e per questo nominato “Warburg effect”; in seguito è stato osservato praticamente in ogni tipo di tumore. Si ritiene che la capacità delle cellule di produrre energia in modo anaerobico, e quindi sopravvivere e continuare a proliferare anche in assenza di ossigeno, sia un tratto fondamentale che le cellule devono acquisire affinché un tumore possa crescere e svilupparsi. Questo perché la rapida espansione del tumore è spesso accompagnata da scarsa vascolarizzazione, e ciò rende il microambiente tumorale anaerobico. Di conseguenza in cellule con mutazioni di BAP1, che producono energia principalmente per via anaerobica, lo sviluppo del tumore è favorito. L’identificazione di questi nuovi meccanismi molecolari attraverso cui BAP1 svolge il suo ruolo di oncosoppressore ci ha permesso di indentificare nuovi possibili bersagli molecolari che permetteranno lo sviluppo di approcci terapeutici innovativi per i numerosi tumori che hanno mutazioni dell’oncosoppressore BAP1.


Alcune domande a Angela Bononi, 35 anni, ricercatrice veneta che si è aggiudicata l'ISSNAF Young Investigators Award 2017 come miglior giovane ricercatrice italiana negli USA.

Dott.ssa Bononi, qual è stato il percorso che l’ha portata a fare attività di ricerca alle Hawaii?
Dopo la laurea in “Chimica e Tecnologia Farmaceutiche”, e il dottorato di ricerca in “Biochimica, Biologia Molecolare e Biotecnologie”, entrambi conseguiti presso l’Università di Ferrara, ero fortemente motivata a fare un’esperienza come Post Doc negli Stati Uniti. Proprio mentre stavo iniziando a valutare in quale gruppo di ricerca avrei voluto fare questa esperienza, il mio mentore di dottorato, il Prof. Paolo Pinton, è entrato in contatto con il Prof. Michele Carbone. Da entrambe le parti c’è stato da subito un immediato interesse a sviluppare un progetto in collaborazione, in quanto il Prof. Carbone voleva studiare i meccanismi tramite i quali BAP1 regola la sopravvivenza e la morte delle cellule, e il Prof. Pinton ha anni di esperienza in questo ambito. Si è quindi presentata un’occasione perfetta per la mia esperienza come Post Doc: ho praticamente fatto da “ponte” tra il mio “vecchio” laboratorio e il mio “nuovo” laboratorio, ho unito le singole specializzazioni portando nuove tecniche all’Università delle Hawaii e implementando il tutto con le tecniche di cui loro erano esperti.

Si considera più un cervello in fuga o un cervello in viaggio?

Ormai il lavoro del ricercatore è un lavoro talmente globale, e la rete di collaborazioni che si instaura tra i laboratori è talmente vasta che è difficile definire questo concetto. Io non sono assolutamente partita per “scappare” dall’Italia, sono partita per la voglia di confrontarmi con una realtà diversa ed imparare cose nuove. Vedendola da questo punto di vista sicuramente non mi considererò mai un cervello “in fuga”, e possiamo quindi dire che sono un cervello “in viaggio”…o se vogliamo vedere il lato divertente da qualcuno sono stata definita un cervello “in vacanza”.

Lei è molto giovane e ha già ottenuto traguardi molto importanti. Cosa vede nel suo futuro?

Ciò che vorrei vedere realizzato è un trial clinico per testare un farmaco che agisce sui meccanismi molecolari che abbiamo identificato. Scoprire una nuova terapia è il mio sogno da quando all’esame di maturità ho presentato un progetto sulla scoperta della penicillina. Ovviamente c’è anche il sogno di riuscire un giorno ad avere il mio laboratorio e il mio gruppo di ricerca. Si vedrà se e quale di questi due traguardi riuscirò a raggiungere, io ce la metterò sicuramente tutta.



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