Cannabis terapeutica: il punto sulla ricerca

Lo studio delle applicazioni cliniche di cannabis e cannabinoidi procede sempre più velocemente e già attualmente si possono trarre conclusioni applicative. Questo grazie al lavoro di tanti clinici e scienziati, tra i quali spiccano ricercatori italiani. 
Di Francesco Crestani, anestesista Azienda ULSS 5 Polesana, esperto in terapia del dolore

La terapia con la Cannabis e i cannabinoidi è un argomento molto dibattuto sia nel mondo medico-scientifico che nei mass media. Per chi non segue la letteratura specialistica è difficile avere idee chiare su quello che è stato appurato finora dalle ricerche, e gli stessi medici hanno spesso idee confuse al riguardo. D’altra parte anche i professionisti risentono, direttamente o indirettamente, del clima culturale e, talora, anche dei pregiudizi della società in cui vivono.

Questo è tanto più vero per una sostanza che si trascina uno stigma dovuto a decenni di demonizzazione a causa del proibizionismo. È facile quindi avere posizioni di rifiuto e condanna, o perlomeno opinioni che sottolineano i possibili rischi o la mancanza di conoscenze. Sull’altro fronte c’è spesso una accettazione acritica delle possibilità terapeutiche di questa pianta. Cercheremo quindi di fare il punto sulle prove scientifiche così come ci derivano dall'Evidence based Medicine in base soprattutto alla più importante e recente rassegna clinica da poco pubblicata. Già in passato si era cercato di trarre delle conclusioni, ricordiamo a questo proposito il documento "Marijuana and health" pubblicato nell'ormai lontano 1982 dall'Institute of Medicine (IOM), organo ufficiale americano.

Lo stesso IOM ritornò sull'argomento nel 1999 con un intero volume, "Marijuana and Medicine: Assessing the Science Base", in cui si concludeva già allora: "Dati scientifici indicano il potenziale valore terapeutico...per il sollievo dal dolore, per il controllo della nausea e del vomito e per la stimolazione dell'appetito". Tale testo è rimasto di riferimento per vari anni a seguire, ma il 1999 era solo l'alba delle ricerche cliniche controllate e randomizzate sui cannabinoidi.

Negli ultimi anni se ne sono accumulate in numero discreto, tanto che una revisione sistematica (Lynch e Ware, 2015) riguardante il dolore cronico non da cancro contava undici trial randomizzati controllati solo nel periodo 2010-2014, per un totale di 1185 pazienti. Peraltro gli autori, che avevano già pubblicato un'analoga rassegna nel 2011 (Lynch e Campbell, 2011), concludevano, così come nella precedente che invece aveva fatto una revisione degli studi pubblicati fino al 2010, che i cannabinoidi sono sicuri, modicamente efficaci come analgesici e rappresentano un'opzione terapeutica ragionevole nel controllo del dolore. Paul Armentano, direttore dell'americana National Organization for the Reform of Marijuana Laws, NORML, si è spinto a dire (High Times, 2014) che la cannabis è stata studiata più di tanti farmaci che hanno ottenuto l'approvazione dalla Food and Drug Administration; e questa affermazione non è una semplice boutade.

Si basa infatti su uno studio, di cui poco o nulla si è discusso in Italia, pubblicato su JAMA (Downing et al, 2014) che, prendendo in considerazione duecento approvazioni per farmaci rilasciate dalla FDA tra il 2005 e il 2012, ha trovato che circa un terzo sono state fatte in base a un singolo studio clinico, e molti trial hanno coinvolto solo piccoli gruppi di pazienti per un breve periodo. Inoltre, solo il 40% delle approvazioni hanno incluso trial in cui il nuovo farmaco è stato confrontato con un farmaco già presente sul mercato. Ritornando alla cannabis, tra le metanalisi che si sono succedute negli ultimi anni ricordiamo quella di Whiting et al (su JAMA 2015) che conclude che vi sono prove di moderata qualità per sostenere l'uso dei cannabinoidi nel trattamento del dolore cronico e nella spasticità, e vi sono prove di bassa qualità che suggeriscono miglioramenti nella nausea e nel vomito da chemioterapia, nell'aumento di peso nei malati di AIDS, nei disordini del sonno e nella sindrome di Tourette. In realtà, come è stato evidenziato nelle lettere successive alla rivista, non sono stati considerati nella metanalisi alcuni studi ritenuti di elevata qualità in rassegne precedenti e che avrebbero dato un maggior peso alle evidenze.

Viceversa, alla critica secondo cui la metanalisi sarebbe stata inficiata dal fatto che sono stati presi in considerazione vari tipi di cannabinoidi (naturali e sintetici), gli autori rispondono con toni piccati e che raramente abbiamo incontrato in letteratura, affermando che proprio le strette limitazioni che si erano imposti nell'eseguire i calcoli statistici permettono loro di affermare: " ...manteniamo le nostre conclusioni che esistono prove di moderata qualità per sostenere l'uso dei cannabinoidi in terapia del dolore". La svolta nella letteratura scientifica si è avuta quest'anno. Lo IOM non esiste più perchè è confluito nelle National Academies of Science, Engineering and Medicine (che tra l'altro pubblica il celebre Proceeding of the National Academies of Sciences).

Questo organo ufficiale ha dato alle stampe una rassegna su tutte le conoscenze riguardanti gli effetti della cannabis sulla salute che si sono accumulate dalla pubblicazione del rapporto dello IOM del 1999. Il titolo è Health Effects of Cannabis and Cannabinoids. Sono stati presi in considerazione circa 10.000 articoli, per giungere alla pubblicazione di un ponderoso lavoro di circa quattrocento pagine contenente un centinaio di conclusioni diverse. L'indubbia autorevolezza del rapporto si evince anche dagli istituti che lo hanno sponsorizzato, tra i quali la Food and Drug Administration, i Centers for Disease Control and Prevenction (CDC), i National Institutes of Health/National Cancer Institute e persino (a dimostrare, se fosse il caso, l'imparzialità), il potente ufficio antidroghe americano, National Institute on Drug Abuse. Autori dell'opera un team tra i maggiori esperti americani in materia di cannabis.

Tra essi un italiano, Daniele Piomelli, docente di neurobiologia all'Università della California a Irvine e che già nel 1999 diede alle stampe un aureo libretto, "Storia della Canapa. Breve ma veridica"; attualmente dirige invece la rivista "Cannabis and Cannabinoids Research", che è tra l'altro la voce ufficiale dell'International Association for Cannabinoid Medicines IACM (organizzazione internazionale della quale chi scrive è il rappresentante, "Ambassador", in Italia).

Una delle prime conclusioni del rapporto è che "ci sono prove consistenti che la cannabis è un trattamento efficace nel dolore dei pazienti adulti". Da notare che si parla espressamente di cannabis, e non di generici cannabinoidi; notare inoltre che si parla di dolore cronico senza caratterizzazioni particolari, cioè non solo di dolore neuropatico, nocicettivo, oncologico o altro. Una tale conclusione, messa nero su bianco da un prestigioso organo scientifico ufficiale, dovrebbe porre fine a qualsiasi discussione. In realtà una successiva revisione sistematica (Nugent et al., JAMA 2017) conclude, basandosi sugli stessi studi, che prove limitate suggeriscono che la cannabis può alleviare il dolore neuropatico in alcuni pazienti, ma sono insufficienti le prove per gli altri tipi di dolore.

Tale rassegna è stata finanziata dal Dipartimento dei "Veteran Affairs". Un'ulteriore revisione sistematica (Aviram et al., Pain Physician 2017), conclude che esistono prove di moderata-alta qualità che i farmaci cannabinoidi siano efficaci nel dolore cronico, specialmente nel dolore da cancro. Tuttavia gli studi sul dolore da cancro sono scarsi e nella maggior parte effettuati in anni non recenti, lasciando il dolore cronico non da cancro la diagnosi più indagata e convalidata per un appropriato trattamento con i cannabinoidi. Anche un recente "statement" dell'italiana Gimbe, ripreso dai mass media, conclude che esistono "poche certezze sull'uso nel dolore cronico". Difformità parziali di vedute e diverse metodologie statistiche lasciano leggermente perplessi; riteniamo però che il rapporto delle Academies, supportato dagli autorevoli organi su elencati, debba costituire il riferimento necessario fino a prova contraria, cioè a studi chiaramente negativi. Si consideri che spesso le metanalisi sono compilate da esperti in statistica, ma che ben poco hanno a che vedere con l'applicazione clinica della cannabis.

Al contrario coloro che hanno stilato il rapporto delle Academies sono, come già ricordato, tra i maggiori specialisti della materia. Consideriamo inoltre che la cannabis, vista l'ubiquitarietà del sistema endocannabinoide, non agisce solo sul dolore fisico, ma può dimostrarsi utile su tutte quelle condizioni che peggiorano la vita di chi ha dolore, dalla mancanza di sonno alla depressione, dalla perdita di appetito alla nausea, configurando quello che viene detto "dolore totale". Parecchi ormai sono ad esempio gli articoli che dimostrano che l'uso di cannabis permette di ridurre l'utilizzo di altri, spesso pericolosi, farmaci. Nello studio, sempre come esempio, di Reinman et al, 2017, la maggioranza dei pazienti intervistati dichiarava che la cannabis dava sollievo dal dolore di pari grado rispetto agli altri farmaci, ma senza gli effetti collaterali di questi ultimi. Il 97% del campione era molto d'accordo o d'accordo sul fatto che erano stati in grado di ridurre la dose di oppiacei, e l'81% era molto d'accordo o d'accordo che assumere cannabis da sola era più efficace che non l'assunzione con oppiacei. Valori simili erano riportati per gli altri analgesici.

Dato il risparmio nell'uso di oppiacei, e data la gravità della "opioid epidemic" che si registra negli Stati Uniti (si contano cioè circa 16.000 morti all'anno a causa dell'abuso di oppiacei, si badi bene, da prescrizione) è stato calcolato che in un solo anno negli stati americani in cui sono state promulgate leggi sulla cannabis medica ci sono state 1729 morti in meno (Bachhuber et al., JAMA 2014). Date queste cifre di vite umane "salvate" grazie all'uso terapeutico della cannabis, risulta assolutamente secondario il risparmio economico che si avrebbe dal mancato uso di altri farmaci, e che negli USA è stato calcolato in circa un miliardo di dollari (Bradford e Bradford, 2017). Tornando al rapporto dell Academies, ci sono prove conclusive che i cannabinoidi orali sono anti-emetici efficaci nel trattamento della nausea e del vomito da chemioterapia. Ci sono inoltre prove sostanziali che i cannabinoidi orali sono un trattamento efficace per migliorare i sintomi da spasticità nella sclerosi multipla, ma prove limitate di effetto sulla spasticità misurata clinicamente. Ovvero, i pazienti riferiscono di sentirsi più sciolti, ma è difficile per il medico obiettivare questa riduzione delle contratture; è pacifico comunque che il fine della terapia non è compiacere il neurologo che fa l'esame obiettivo, ma far star meglio il malato.

Vi è poi moderata evidenza che i cannabinoidi, soprattutto lo spray orale Sativex, a base di estratto dalla pianta, sono un trattamento efficace per miglioramenti a breve termine dei disturbi del sonno nei pazienti con sindrome delle apnee ostruttive, fibromialgia, dolore cronico e sclerosi multipla. Vi sono invece prove limitate che i cannabinoidi siano efficaci nell'aumentare l'appetito e ridurre la perdita di peso nei pazienti con l'AIDS, e prove insufficienti riguardo la cachessia nel cancro e nell'anoressia nervosa. Gli autori notano però che piccoli studi condotti negli anni ottanta trovarono che la cannabis aumentava l'introito calorico del 40%, perciò questi risultati sono in qualche modo inaspettati. Gli autori quindi postulano che forse altri componenti della pianta oltre il tetraidrocannabinolo (la molecola più "importante"), che ha dato questi risultati insufficienti, possano contribuire all'effetto.

Ancora, ci sono prove limitate che cannabis e cannabinoidi siano efficaci nella sindrome di Tourette, nell'ansietà e nel disordine da stress post-traumatico. Riguardo a quest'ultima, le conclusioni sono simili a una recente revisione sistematica (O'Neil et al., Ann Int Med 2017), secondo la quale le prove sono insufficienti per trarre conclusioni riguardo ai rischi e benefici, ma afferma anche che vari studi in corso potrebbero presto fornire importanti risultati. Un'altra conclusione delle Academies è che ci sono prove insufficienti per sostenere o per confutare che i cannabinoidi siano un trattamento efficace nei tumori, incluso il glioma. Vero è che però pochi giorni dopo la pubblicazione del rapporto sono stati resi pubblici i risultati di uno studio in fase 2 proprio sul glioma, che ha dimostrato che i malati trattati con cannabinoide avevano a un anno una sopravvivenza dell'83%, rispetto al 53% dei non trattati.

Un'ultima conclusione (ricordiamo però che nel rapporto ce ne sono un centinaio) è che le prove per sostenere o confutare che cannabis e cannabinoidi siano un trattamento efficace nell'epilessia non ci sono o sono insufficienti. Ancora una volta però il procedere delle ricerche ha reso parzialmente obsolete queste conclusioni, in quanto successivamente nel New England Journal of Medicine è stato finalmente pubblicato un trial clinico (Devinsky et al. 2017) in cui finalmente è stata dimostrata l'efficacia di un componente della pianta, il cannabidiolo CBD, nel caso di una grave forma di epilessia infantile, la sindrome di Dravet. Come abbiamo visto, lo studio delle applicazioni cliniche di cannabis e cannabinoidi procede sempre più velocemente e già attualmente si possono trarre conclusioni applicative.

Questo grazie al lavoro di tanti clinici e scienziati, e per quel che riguarda lo studio sul sistema endocannabinoide i ricercatori italiani sono tra i più quotati. Nel dicembre 2017 è stato approvato un emendamento della legge sul bilancio che dovrebbe permettere (il condizionale, come si usa dire, è d'obbligo) la prescrizione a carico del servizio sanitario in caso di dolore e di altre patologie, contenute in un decreto del Ministero della Salute del 2015 (spasticità nella sclerosi multipla e lesioni midollari, vomito da chemioterapia, anoressia, glaucoma, sindrome di Tourette).

Deprime il fatto che durante il dibattito parlamentare ci sia stato qualcuno che, pur di boicottare la discussione, ha presentato una serie di emendamenti che nello specifico, nella parte in cui la legge propone di promuovere la ricerca scientifica, dovrebbero cancellare queste parole, per far sì (testuale) di “impedire la conoscenza e la diffusione di informazioni, ostacolare la conoscenza, bloccare e ritardare la diffusione di informazioni, non sostenere iniziative volte ad informare sull’impiego appropriato” dei farmaci cannabinoidi. Un salto nel medioevo prossimo venturo, laddove gli scienziati che si occupano di sistema cannabinoide dovranno come Galileo abiurare, laddove i testi di farmacologia verranno bruciati sulle pubbliche piazze, laddove le riviste mediche verranno messe all’indice.



<< Torna indietro