LA RIVOLUZIONE DEI BIG DATA

Modelli in silico per la ricerca scientifica e l’applicazione medica: due brillanti ricercatori raccolgono la sfida di tradurre i dati in conoscenza. 
Intervista a Salvatore Pasta e Ugo Perricone - Fondazione Ri.MED, Palermo

I ricercatori hanno ormai accesso ad una enorme quantità di dati: attraverso l’analisi statistica, la simulazione e la gestione di tali dati è possibile creare e formalizzare modelli utili alla progettazione di nuovi farmaci, alla predizione del loro destino metabolico o dell’impatto ambientale, all’interpretazione di dati analitici sperimentali quantitativi e qualitativi, e alla loro catalogazione e classificazione in database di facile consultazione.

In ambito sanitario questo significa poter valutare quanto una scelta diagnostica o terapeutica sia adeguata rispetto alle esigenze del paziente e al contesto sanitario. Fondamentale è l’integrazione degli approcci in silico con quelli biofisici, biologici e biomedici.

Il terreno ideale per lo sviluppo di questi modelli è rappresentato dunque da realtà che sappiano sviluppare competenze multidisciplinari, orientate ad un approccio traslazionale della ricerca e una salda rete di collaborazioni tra diversi enti, proprio come la Fondazione Ri.MED di Palermo, la cui ricerca è incentrata sull’integrazione complementare di risorse e competenze di diverse matrici quali la ricerca di base, la ricerca e lo sviluppo preclinico di nuove terapie, ma anche di medical device e biomarcatori, ed infine la sperimentazione clinica. Ed è proprio grazie alla natura dei soci fondatori, tra cui il Consiglio Nazionale delle Ricerche, l’Università di Pittsburgh e UPMC, che la Fondazione è stata in grado negli anni di sviluppare programmi di ricerca traslazionale.

Grazie alla partnership strategica con l’IRCCS ISMETT, è stato inoltre possibile lo sviluppo di progettualità multidisciplinari “from bench to bedside”. La difficoltà risiede nella capacità di tradurre i dati in conoscenza. Questa sfida è stata raccolta con successo da due brillanti ricercatori della Fondazione Ri.MED: Salvatore Pasta ha sviluppato un modello computazionale basato sulla medicina predittiva, attualmente adottato per i pazienti con aneurisma aortico seguiti dal partner ospedaliero IRCCS ISMETT e Ugo Perricone utilizza avanzati modelli di chemoinformatica per lo sviluppo di nuovi farmaci, fornendo così un indispensabile supporto ai ricercatori impegnati nei più diversi ambiti terapeutici, dall’oncologia alle malattie neurodegenerative.


Dr. Perricone, ci può spiegare il funzionamento dei modelli computazionali da Lei utilizzati?
Un modello costituisce una rappresentazione della realtà funzionale all’analisi, all’estrapolazione e alla progettazione; i processi decisionali si servono poi di questi modelli per desumere o convalidare ipotesi relative ai sistemi che si stanno studiando.

Il nostro progetto ha come obiettivo lo sviluppo e l’applicazione di modelli computazionali finalizzati alla scoperta di nuove molecole attive disegnate sulla base del target biologico col quale devono interagire.

In genere il bersaglio terapeutico è rappresentato da una macro-molecola chiave del processo patologico che bisogna fermare o regolare all’interno dell’organismo, come ad esempio una proteina o il DNA.

Analizzando i risultati di una simulazione o di un virtual screening è possibile capire come la variazione della struttura di un potenziale farmaco possa influenzarne la risposta biologica nell’organismo umano. Al momento lavoriamo su target terapeutici di rilevanza in processi oncologici, malattie neurodegenerative e processi infiammatori.


Quale impatto può avere l’utilizzo di tali modelli sull’output della ricerca scientifica?
Le utilità dei modelli in silico sono molteplici, i calcoli computazionali possono essere di grande aiuto nel guidare i disegni sperimentali. Oltre ad elucidare ciò che è avvenuto in fase sperimentale, confrontando le misure con i dati ottenuti dalle simulazioni in silico, i modelli computazionali permettono di ottenere informazioni su sistemi che, per motivi tecnici o economici, sarebbero difficili da studiare sperimentalmente. Permettono inoltre di prevedere su base teorica la possibile esistenza di specie chimiche non note in natura o ancora mai sintetizzate e di confrontare e verificare i modelli teorici.

L’utilizzo di tecniche computazionali all’interno del disegno razionale di nuove molecole farmacologicamente attive ha un forte impatto sui tempi e i costi della ricerca farmaceutica: la possibilità di testare preliminarmente - in poche ore - milioni di molecole su un target, permette evidentemente di ridurre il time to market delle nuove entità chimiche.

La predizione in silico riguarda non solo la potenziale attività, ma anche la possibile tossicità di alcune molecole che possono essere scartate prima di raggiungere le fasi di test in vivo, riducendone quindi considerevolmente l’utilizzo.


Grazie alla collaborazione con l’Università di Vienna ha potuto sviluppare un approccio computazionale innovativo basato sull’utilizzo di mappe farmacoforiche dinamiche: può spiegarci di cosa si tratta e perché è considerato un approccio innovativo?
Una mappa farmacoforica include tutte le possibili interazioni molecolari tra un potenziale farmaco e il suo recettore; l’approccio standard prevede lo studio di queste mappe in maniera statica, ovvero sfruttando una struttura del complesso farmaco - target cristallizzato, ovvero “posizionato”, in una precisa conformazione. La reale natura biologica dell’interazione è invece cosa ben diversa.

Si sa infatti che le proteine e le piccole molecole sono in movimento all’interno dei sistemi biologici e non stanno ferme in un’unica conformazione. Tralasciare un aspetto così importante sarebbe paragonabile all’analisi del comportamento di un individuo osservando soltanto una sua fotografia. Il nostro approccio è stato quello di sviluppare un’applicazione in grado di studiare il complesso farmaco-target in maniera dinamica e registrare l’evoluzione delle interazioni tra le due strutture legate.

Ciò permette di studiare in maniera altamente realistica quali siano le interazioni necessarie per il riconoscimento tra farmaco e recettore e poter ottimizzare così le strutture molecolari dei potenziali farmaci per massimizzarne l’efficacia terapeutica. Questo approccio ha portato allo sviluppo di un applicativo inserito in un software commercializzato a livello internazionale e adottato da circa 80 paesi sia in ambito accademico che industriale.


Dr. Pasta, il modello da Lei ideato è basato sulla medicina predittiva: in quali ambiti clinici viene utilizzato e per quali finalità?
L’obiettivo era sviluppare una nuova strategia diagnostica per la stratificazione del rischio clinico al fine di poter distinguere un aneurisma aortico “benigno” da uno che necessita di intervento immediato.

Le patologie cardiovascolari rappresentano ad oggi il principale fattore di mortalità nei paesi Europei a causa dell’invecchiamento della popolazione e dei cambiamenti di stile di vita.

Tra queste patologie, la bicuspidia aortica è la più comune forma di malformazione cardiaca congenita ed è associata alla presenza di un aneurisma aortico che si sviluppa asintomaticamente fino alla sua manifestazione. Ad oggi è necessario estirpare chirurgicamente l’aneurisma prima che si manifestino complicazioni fatali, quali la dissezione o la rottura del vaso sanguigno.

Tuttavia, l’eterogeneità della patologia rende particolarmente complesso il processo decisionale di intervento, che il medico è costretto ad affrontare giornalmente, e che è attualmente basato sulla sua esperienza e su limitate evidenze cliniche. Per questo abbiamo pensato di ideare un supporto clinico-decisionale: combinando la modellazione computazionale e i biomarcatori epigenetici è possibile predire il rischio di complicanze di un aneurisma sulla base di un algoritmo di apprendimento automatico di tutte le variabili inserite.

In questa maniera, i pazienti possono beneficiare di un processo decisionale mirato, accurato e meno invasivo, con conseguente riallocazione delle risorse economiche impartite del sistema sanitario nazionale.


Il modello è già utilizzato? Con quali risultati?
Sì, è attualmente adottato per i pazienti con aneurisma aortico seguiti dal nostro partner ospedaliero IRCCS ISMETT, anche grazie al supporto del programma di ricerca sanitaria finanziato del Ministero della Salute. Il nostro database di parametri computazionali predittivi si basa ad oggi su una popolazione di oltre 120 pazienti ed è continuamente aggiornato e migliorato per tenere in considerazione l’effetto di tutti i fattori di rischio che influiscono sull’evolversi della patologia. I biomarcatori costituiti dai miRNA hanno mostrato una capacità di stratificare i pazienti con aneurisma da quelli sani mentre i risultati computazionali forniscono innovativi indici che sono specifici per il paziente in osservazione.

L’output del supporto decisionale è un indice di rischio che informa tempestivamente il clinico sulla probabilità di complicanza dell’aneurisma, di modo che il medico sia meglio informato e possa pertanto stabilire con maggiore criterio la terapia per il paziente. È in fase di sottomissione la domanda di brevetto, affinché il supporto decisionale possa essere adottato anche da altre strutture.


Come si combinano gli approcci di ricerca scientifica con le pratiche medico-ospedaliere?
Il medico imposta la terapia per un paziente in base a evidenze cliniche, ad esempio un aneurisma che si dilata più velocemente di un altro, o in base alla sua esperienza, quindi quanti pazienti con aneurisma ha precedentemente trattato. Diversamente, il bioingegnere ha una forte conoscenza teorica dei principi fondamentali ed utilizza questi per affrontare un nuovo problema.

Ecco come il confronto tra bioingegneri e medici può permettere l’integrazione dei concetti fondamentali delle scienze mediche con quelli di ingegneria per elaborare un innovativo approccio basato su solidi principi fisici piuttosto che su un criterio epidemologico valido per tutti.


Quali sono gli aspetti che più vi piacciono del vostro lavoro?

Dr. Pasta: La bioingegneria offre l’opportunità di collaborare con persone di diversa formazione altamente specializzate: l’ambiente che ho trovato presso la Fondazione Ri.MED è molto stimolante, proprio perché variegato, con un approccio alla ricerca finalizzato all’applicazione clinica. Dal mio punto di vista è inoltre particolarmente gratificante sapere che molti pazienti hanno aderito allo studio: sono persone che ripongono fiducia in quello che facciamo, e noi ci impegniamo al massimo per non deluderle.

Dr. Perricone: La chimica teorica che sta alla base delle simulazioni computazionali permette l’indagine a livello atomico del perché un farmaco possa funzionare meglio di un altro su uno specifico target. Quello che ho imparato durante il percorso di studi mi permette di chiedermi il “perché” e l’attività di ricerca che svolgo mi permette adesso di trovare le risposte! È una bella soddisfazione e lo è anche sapere che ciò che faccio contribuisce a finalizzare gli studi di altri ricercatori Ri.MED nell’individuazione di nuovi farmaci per la cura dei pazienti.



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