L'OROLOGIO BIOLOGICO

Le nostre cellule sono dotate di un orologio interno che dà il giusto ritmo a molteplici processi fisiologici, ma che nei tumori ha un funzionamento difettoso e in alcuni casi può addirittura impazzire. Si stanno accumulando dati che supportano lo sviluppo di farmaci che agiscono sull’orologio, i cosiddetti cronofarmaci. 
Di Benedetto Grimaldi, ricercatore Istituto Italiano di Tecnologia

Spesso utilizziamo l’espressione “mi sta venendo sonno”. Ma cosa succede quando iniziamo a sentire quel senso di sonnolenza? In quel momento, il nostro organismo ha iniziato a rilasciare un ormone chiamato melatonina, soprannominato ormone del sonno, il quale agisce come sonnifero naturale che aiuta ad addormentarci. Durante la notte, i livelli di melatonina rimangono elevati nel nostro sangue, per poi abbassarsi bruscamente prima del sorgere del sole, quando è ora di svegliarsi. Se seguiamo uno stile di vita “regolare”, il rilascio di melatonina avviene sempre in momenti precisi della giornata, come se fosse controllato da un orologio svizzero. E difatti questo è proprio quello che succede. All’interno delle cellule del nostro organismo, alcune molecole (proteine) si uniscono insieme per formare una sorta di ingranaggi molecolari che compongono quello che chiamiamo orologio biologico, il quale regola non solo il rilascio di melatonina, ma un numero notevole di risposte fisiologiche.

Pressione sanguinea, ormoni che regolano il nostro appettito e il nostro umore, la capacità delle nostre cellule di assorbire nutrienti, sono alcuni esempi di risposte regolate dall’orologio molecolare. Per quale motivo la natura ha deciso di dotarci di un orologio? Una delle risposte risiede nel fatto che l’evoluzione mira a rendere gli esseri viventi il più possibile adattati all’ambiente che li circonda. Facciamo un esempio. Se in una torrida giornata estiva volessimo fare una partita di tennis, probabilmente cercheremmo di prenotare il campo nelle prime ore del mattino oppure verso tardo pomeriggio, evitando le ore più calde. Nel caso, potremmo dedicare le ore più soleggiate ad altre attività che richiedono più impegno mentale e meno impegno fisico, come la lettura di un libro sotto l’ombra di un albero. Il nostro organismo ragiona allo stesso modo e fornisce ai muscoli una maggiore energia e forza nel tardo pomeriggio, mentre supporta maggiormente il cervello in alcune funzioni cognitive nel mezzo della giornata. A conferma di questo, rimanendo sempre legati ad esempi dello sport, l’analisi delle statistiche di giocatori di tennis dimostra come la velocità media della palla colpita dal giocatore in battuta è significativamente maggiore quando la partita viene giocata nel tardo pomeriggio (maggiore forza muscolare).

Per contro, l’abilità del giocatore di indirizzare la palla vicino alle linee di gioco è più elevata se la partita viene giocata in tarda mattinata (maggiore capacità del cervello di mantenere alta la concentrazione). Tutto questo avviene in quanto l’orologio molecolare riesce a orchestrare le diverse risposte fisiologiche in base ai diversi momenti della giornata, facendo sì che ogni operazione sia ottimizzata al momento giusto. Così facendo, non solo il nostro organismo si adatta alle diverse fasi della giornata ma anche ai diversi cambiamenti stagionali. Per riassumere, possiamo dire che l’orologio molecolare è in grado di aumentare al massimo alcune risposte fisiologiche in precisi momenti temporali e diminuirle al minimo in altri momenti. In pratica fornisce una alternanza circadiana (dal latino circa diem = quasi un giorno) alle diverse funzioni che le cellule del nostro corpo devono svolgere. Perchè la natura ha deciso di fare questo? Non sarebbe stato meglio poter fare sempre tutto “al massimo” invece di fare bene alcune cose solo in alcuni momenti? Il problema è che ogni operazione che le nostre cellule devono svolgere richiede energia.

E così non solo l’attività fisica richiedere energia, ma anche pensare o leggere, far battere il nostro cuore, rilasciare le sostanze che servono a dirci se abbiamo fame o se siamo sazi, e così via. Fare una di queste attività in maniera assidua e sempre “al massimo” vuol dire avere bisogno di una grande quantità di energia. Potete quindi immaginare che tipo di dieta richiederebbe dover svolgere molteplici attività sempre ad alti livelli per diverse ore della giornata. A questo, aggiungete il fatto che gli esseri viventi sono stati inventati prima dei supermercati, il che vuol dire che difficilmente in natura possiamo procurarci una quantità di cibo tale da sostenere una così grande richiesta energetica. Questo è il motivo per cui è meglio “centellinare” le risorse e dividere le diverse attività in fasce orarie giornaliere, il tutto grazie all’orologio molecolare.

Cosa succede se questo meraviglioso meccanismo si rompe? Sfortunatamente, quando il nostro orologio inizia a funzionare male andiamo incrontro alla possibilità di sviluppare diverse patologie. Uno degli esempi forse più eclatanti ci è stato fornito da studi che hanno analizzato il tasso di tumore al seno in donne che svolgevano attività lavorative con alternanza di turni giorno/notte, quindi un'attività che incide fortemente sull’orologio biologico, costretto continuamente a riadattare le sue lancette. Tali donne hanno mostrato una probabilità 3 volte superiore di sviluppare tumori rispetto a donne che svolgono dei lavori giornalieri più routinari. Stesse conclusioni si stanno riscontrando per tumori alla prostata e al colon nei lavoratori con turni notturni.

Un altro esempio che correla il malfunzionamento dell’orologio con malattie umane riguarda i disturbi psichiatrici. Alcune depressioni sono infatti fortemente associate con alterazioni dell’orologio biologico. In molti pazienti, infatti, la depressione si accompagna a forti variazioni delle risposte circadiane, ad esempio insonnia o iper-sonnia. In più, come menzionato sopra, l’orologio serve anche per adattare alcune risposte fisiologiche, incluse il rilascio di vari ormoni, quali ad esempio gli ormoni che regolano il nostro umore, in base alla stagione dell’anno. E così, nelle depressioni in cui l’orologio funziona male, l’orologio non riesce a “gestire” i cambi di stagione e i livelli degli “ormoni della felicità” crollano drasticamente aumentando lo stadio depressivo della persona. Non a caso, alcuni disturbi psichiatrici prendono il nome di “depressioni stagionali”.

Non solo i lavori notturni ma anche altri stress agiscono in maniera negativa sull’orologio biologico. Gli stili di vita delle società moderne hanno introdotto un fenomeno simile al jet-lag ma molto più frequente, ribattezzato jet-lag sociale. Come sopra menzionato, il jet-lag deriva dal fatto che l’orologio riceve degli stimoli di sincronizzazione “inaspettati”, i quali forzano le lancette molecolari a doversi riadattare alle nuove condizioni. Le luci strobosferiche delle discoteche, la forte illuminazione derivante da schermi di TV, computer e tablet, il lavoro o lo studio prolungato fino a tarda notte, sono alcuni esempi di stimoli che “spiazzano” il nostro orologio, dicendogli che è giorno quando in realtà è notte fonda. Basti pensare alla comune espressione “mi è passato il sonno”. Come discusso sopra, la sensazione del sonno è accompagnata dal rilascio di melatonina orchestrato dall’orologio molecolare. Una forte sorgente luminosa nel momento in cui la melatonina viene rilasciata dal nostro organismo viene interpretato dall’orologio come un messaggio che un nuovo giorno è sorto. Di conseguenza, l’orologio decide che è il momento di abbassare i livelli di melatonina, e privi di questo ormone onirico, il sonno passa.

L’accumularsi di dati che ci indicano come sia dannoso stressare troppo i nostri ritmi circadiani fa porre molta attenzione al fenomeno del jet-lag sociale perchè uno stile di vita sano non vuol dire solo mangiare bene e fare attività fisica, ma anche fare queste cose con una certa regolarità. Rispetto al passato, sappiano quindi che molte malattie si accompagnano ad un orologio malfunzionante. Ma cosa vuol dire esattamente che l’orologio molecolare non funziona? In realtà, almeno in alcune patologie, quali i tumori, stiamo scoprendo che l’orologio biologico non è bloccato, piuttosto “impazzito”. Le sue lancette continuano a muoversi ma seguendo una temporizzazione diversa da quella di un orologio “normale”.

È questo quello che il mio gruppo di ricerca ha evidenziato in diverse cellule appartenenti a varie tipologie di tumori, incluso tumore al seno, al fegato, al colon e alla prostata. In biologia, quando un meccanismo fisiologico non funziona ci troviamo in genere di fronte a due possibilità: la disfunzione è una conseguenza dello stato patologico della cellula, oppure la disfunzione è una causa diretta della condizione patologica. Nel secondo caso, dovremmo ammettere che una cellula di tumore trae un qualche beneficio dall’avere un orologio molecolare impazzito. Quale potrebbe essere tale beneficio? Quello che pensiamo è che il vantaggio dei tumori nel possedere un orologio difettoso sia legato alla funzione di “direttore d’orchestra” che l’orologio svolge.

Come detto, l’organismo adegua e ottimizza le sue funzioni in base ai diversi orari della giornata, e questo vale anche per le singole cellule, le quali organizzano le loro attività (duplicazione cellulare, metabolismo/alimentazione, rilascio di fattori per comunicare con altre cellule) seguendo le indicazioni dell’orologio molecolare. Se dovessi trovare degli aggettivi per descrivere una cellula di tumore, direi certamente che quelli che più le si addicono sono “egoista” e “ribelle”.

La cellula tumorale non vuole seguire delle regole e non vuole quindi dipendere da un orologio che le dice quando fare cosa. Essa vuole dividersi quando le pare, più volte al giorno. La duplicazione cellulare è infatti altamente dipendente dall’orologio biologico, e non a caso le cellule del nostro corpo che si moltiplicano per crescere, quali le cellule epiteliali della mucosa, si dividono una volta al giorno, tutte più o meno alla stessa ora. Un’altra regolazione dell’orologio che la cellula di tumore non vuole avere è quella alimentare.

Le nostre cellule devono infatti nutrirsi, ossia assumere nutrimenti dall’ambiente circostante e “digerirli” (metabolizzarli), e lo fanno seguendo un ritmo circadiano. 

La cellula di tumore ha un atteggiamento compulsivo nei confronti del cibo e cerca di assumerne il più possibile. Molti tumori infatti inducono l’organismo a produrre molteplici vasi sanguinei che circondano la massa tumorale, in modo da assicurare una continua fornitura di nutrimento. Altri tumori sfruttano un meccanismo chiamato autofagia, una sorta di riciclo delle risorse della cellula, normalmente utilizzato dalle cellule per sopravvivere a periodi prolungati di digiuno ed utilizzato invece dalle cellule di alcuni tumori per soddisfare il loro appetito famelico. Essendo queste varie funzioni orchestrate da un orologio molecolare, si capisce come il poter “ingannare” il tempo consente alle cellule tumorali di sfuggire alla normale regolarità e fare di testa loro.

Sarebbe allora possibile bloccare l’orologio impazzito dei tumori per fargli capire che è ora di fermarsi? I nostri studi avvalorano questa possibilità. Togliendo infatti alcune proteine che compongono l’orologio di cellule di tumori abbiamo dimostrato come è molto più facile aggredirle con stimoli che bloccano la loro crescita e/o la loro alimentazione. Ho prima menzionato come l’autofagia sia spesso utilizzata dai tumori per supportare i loro fabbisogni energetici. Se blocchiamo contemporaneamente l’orologio dei tumori e il processo di autofagia, la cellula tumorale non ha più speranze e finalmente si avvia verso la sua morte. Basandoci su questi studi siamo riusciti a sviluppare e brevettare una nuova classe di molecole chimiche che agiscono sia sull’orologio molecolare che sul processo autofagico.

Tali molecole sono in grado di uccidere cellule di vari tumori, mentre non hanno tossicità nei confronti di cellule non tumorali. Inoltre, le ricerche stanno ora mostrando come queste molecole siano in grado di far agire meglio alcuni farmaci antitumorali attualmente utilizzati in clinica per la cura dei tumori. Il passo successivo è quello di far progredire lo sviluppo di queste molecole in modo da ottenere medicinali innovativi da poter essere utilizzati da soli o in combinazione con antitumorali esistenti per combattere questa terribile malattia. Applicando una logica simile, ossia partendo dal concetto che una cellula malata sfrutta un orologio impazzito per rimanere nel suo stato patologico, stiamo accumulando dati che supportano lo sviluppo di farmaci che agiscono sull’orologio, che potremmo chiamare cronofarmaci, per la cura di altre malattie, incluso infiammazioni e disturbi del metabolismo.

Rimane un quesito molto importante: una delle maggiori problematiche legate allo sviluppo di nuovi medicinali consiste nei loro possibili effetti collaterali. Nel caso del tumore, ad esempio, una delle principali problematiche è quella di riuscire a colpire solo le cellule tumorali e non quelle sane, come ad esempio le cellule proliferanti del capello (la perdita dei capelli è infatti uno dei più evidenti effetti collaterali associato ad un trattamento chemoterapico).

Considerando che l’orologio molecolare svolge delle funzioni così importanti, quali sono i rischi di utilizzare medicinali che colpiscono i suoi ingranaggi? Verrebbe da dire che i rischi sono alti, addirittura enormi. Eppure, le nostre ricerche hanno evidenziato una soluzione per arginare tale problematica. Come detto, le cellule di tumore traggono vantaggio nell’avere un orologio impazzito. Addirittura, al fine di modificare il loro orologio le cellule tumolari cambiano gli ingranaggi molecolari, sostituendoli con altre proteine.

Questo ci offre una grandissima opportunità, quella di poter individuare delle molecole che possano bloccare specificamente le lancette delle cellule tumorali senza intaccare il funzionamente delle cellule sane. Ed è proprio questa la sfida che abbiamo adesso intrapreso. Inoltre, stiamo osservando come il sostituire gli ingranaggi dell’orologio sia un meccanismo adoperato da molte cellule “malate”, ossia si riscontra in diverse condizioni patologiche, facendo sperare che lo sviluppo di specifici cronofarmaci possa portare non solo a nuove cure per molte malattie, ma anche a medicinali con ridottissimi effetti collaterali.



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