LA CHIRURGIA GUIDATA DALL'IMAGING IN FLUORESCENZA

Il recente sviluppo di agenti di contrasto fluorescenti capaci di accumularsi in modo selettivo nel tumore e di telecamere ottimizzate per la loro visualizzazione, ha dato un nuovo stimolo all’utilizzo della diagnostica per immagini a supporto dei chirurghi durante gli interventi.
Di Chiara Brioschi Giovanni Valbusa - Centro Ricerche Bracco

Per molti pazienti oncologici, nonostante la recente introduzione di innovative terapie farmacologiche antitumorali, la chirurgia rappresenta ancora il trattamento primario. La rimozione chirurgica è il trattamento più applicato, per esempio, per il cancro al seno, al colon/retto, alla prostata. L’obiettivo principale della chirurgia oncologica consiste nella rimozione completa della massa tumorale primaria, cioè della massa che ha dato origine alla malattia, con la finalità di arrestare l’invasione regionale del tumore e ridurre significativamente il rischio della propagazione in altri organi (metastasi). Il secondo obiettivo è l’identificazione e la rimozione dei linfonodi regionali, ossia dei linfonodi più vicini alla massa tumorale, che rappresentano la sede più probabile per la formazione di metastasi, nonché uno dei meccanismi primari di diffusione nel resto dell’organismo.

Il prerequisito fondamentale per il successo del trattamento è la corretta identificazione della massa tumorale e della relazione con i tessuti circostanti, specialmente quelli ad alto valore funzionale, che vanno il più possibile preservati. In particolare, è fondamentale identificare correttamente i bordi della massa tumorale, in quanto anche minimi frammenti di tumore non rimossi, comportano un rischio maggiore di recidiva e la necessità di applicare terapie aggiuntive e prolungate. Il caso del carcinoma mammario è un esempio paradigmatico delle conseguenze del fallimento chirurgico, in termini di impatto sul paziente e costi per il sistema sanitario. La chirurgia conservativa della mammella è la terapia scelta da molte pazienti nonostante non rappresenti la scelta terapeutica più sicura (che è rappresentata dalla mastectomia totale).

Nel caso di incompleta rimozione del tumore, si verifica un aumentato rischio di recidive e le pazienti, per mantenere una probabilità di sopravvivenza simile a quella fornita dalle tecniche più radicali, dovranno sottoporsi ad una successiva radioterapia, chemioterapia o addirittura ad una seconda operazione. A seguito di chirurgia conservativa seguita dal trattamento radioterapico post-operatorio, i casi di ricorrenza ipsilaterale del tumore al seno sono ancora statisticamente significativi.

Il 79% di queste recidive viene riconosciuto come derivante dalla massa primaria operata e quindi originata dal fallimento chirurgico. Il fallimento chirurgico, quindi, influenza negativamente il benessere del paziente perché è una causa di recidive locali e aumenta il rischio di recidive distali. Oltre a questo, la precisa identificazione del tessuto da rimuovere chirurgicamente è di vitale importanza anche per le complicanze associate all’eventuale danneggiamento funzionale dei tessuti limitrofi al tumore. Un esempio rappresentativo è fornito dal carcinoma prostatico, per il quale la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è superiore al 95% con un rischio di recidiva molto basso. Nonostante ciò, la possibilità di danni iatrogeni provocati dall’asportazione non è affatto trascurabile e può portare a complicazioni post-operatorie molto serie.

La diagnostica per immagini è oggi un elemento imprescindibile nel percorso che porta il paziente oncologico dalla diagnosi all’intervento chirurgico. Immagini di risonanza magnetica, raggi X, ultrasuoni e medicina nucleare, vengono utilizzate per caratterizzare la dimensione della massa tumorale, guidare i prelievi bioptici, studiare le caratteristiche fisiologiche e la vascolarizzazione del tumore,identificare masse secondarie. La diagnostica per immagini, inoltre, risulta spesso fondamentale per la pianificazione dell’intervento chirurgico.

Oggigiorno in sala operatoria il chirurgo si orienta ancora tramite riconoscimento visivo e palpazione dei tessuti. Il recente sviluppo di agenti di contrasto fluorescenti capaci di accumularsi in modo selettivo nel tumore e di telecamere ottimizzate per la loro visualizzazione ha dato un nuovo stimolo all’utilizzo della diagnostica per immagini, a supporto dei chirurghi durante gli interventi. La tecnologia è basata sull’imaging ottico in fluorescenza, che sfrutta le proprietà di alcune molecole (fluorofori) di emettere luce quando opportunamente irradiati da specifiche lunghezze d’onda. Durante la procedura chirurgica, la localizzazione dell’agente nei tessuti è visualizzata su un monitor; il chirurgo quindi procede alla resezione in modo da rimuovere tutto il tessuto fluorescente.

L’imaging in fluorescenza presenta una serie di vantaggi rispetto alle altre tecnologie utilizzate per la generazione di immagini mediche, citate in precedenza. La risonanza magnetica, ad esempio, fornisce immagini con un ottimo dettaglio anatomico, ma il suo utilizzo in sala operatoria è limitato dal costo e dalle dimensioni dello strumento, dalla presenza di campi magnetici elevati, e da tempi di acquisizione delle immagini piuttosto lunghi.

Tecnologie di questo tipo rimangono spesso confinate nei reparti di radiologia ma non vengono quasi mai impiegate all’interno delle sale operatorie.

I vantaggi dell’utilizzo dell’imaging ottico in fluorescenza includono l’elevata accessibilità, la limitata invasività per il paziente, la sicurezza della sonda e delle apparecchiature per il suo utilizzo, la semplicità e immediatezza d’uso, e, non ultimo, il costo significativamente ridotto. Il costo per attrezzare una sala operatoria per eseguire una chirurgia guidata in fluorescenza è relativamente basso, e non sono richiesti accorgimenti particolari, come ad esempio specifiche schermature; questa procedura, inoltre, può essere utilizzata senza l’intervento di personale specializzato.

La strumentazione di base utilizzata per la visualizzazione del mezzo di contrasto nel paziente consiste in una lampada in grado di emettere luce alla lunghezza d’onda compatibile con quella di assorbimento del fluoroforo utilizzato come mezzo di contrasto, e di una telecamera per visualizzare la luce emessa dalla molecola.

L’immagine finale, normalmente sovrapposta all’immagine a colori del campo operatorio, è proiettata su un monitor. L’immagine a colori del campo operatorio permette al chirurgo di identificare le strutture anatomiche senza alterazione visiva, e di operare in tempo reale osservando simultaneamente la localizzazione della fluorescenza e l’anatomia del paziente. In parallelo al recente sviluppo della tecnologia di supporto per imaging in fluorescenza, sono state sviluppate sonde fluorescenti specifiche per le singole patologie tumorali, con l'intenzione di superare i limiti di quelle che risultano attualmente utilizzate in clinica.

Queste ultime soffrono principalmente di una efficienza ottica limitata e di una bassa specificità per i tessuti tumorali, e di lunghezze d’onda di lavoro non ottimali per la visualizzazione di tessuti umani. Nonostante queste limitazioni, le sonde sul mercato in uso clinico come la fluoresceina, il verde di indocianina, l'acido aminolevulinico e il blu di metilene, vengono utilizzate già da alcuni anni in diverse fasi delle procedure chirurgiche oncologiche. I nuovi fluorofori in sviluppo sono in grado di assorbire luce a lunghezze d’onda caratteristiche (vicino infrarosso), che permettono una penetrazione maggiore della luce nei tessuti e una riduzione dell’autofluorescenza naturale dei tessuti organici, migliorando la visualizzazione del segnale fluorescente.

La caratteristica più importante è senza dubbio la specificità delle sonde per i tessuti tumorali: le nuove sonde fluorescenti, attualmente in fase di ricerca preclinica e clinica, sfruttando specifiche caratteristiche dei tessuti patologici, quali l’espressione di particolari marcatori tumorali (fattori di crescita, molecole di adesione), le caratteristiche del microambiente tumorale (pH) e la presenza di particolari enzimi (enzimi proteolitici), puntano a massimizzare la localizzazione della fluorescenza nella massa tumorale. Mezzi di contrasto composti da un fluoroforo ad alta efficienza ottica legato ad una molecola specifica per un determinato marcatore proteico sulla cellula tumorale, quali piccole proteine o anticorpi, sono stati proposti per “guidare” il fluoroforo in modo selettivo verso la patologia.

Questa strategia permette una notevole diminuzione della dose somministrata al paziente e un notevole miglioramento del rapporto segnale-rumore, che rende la sonda più efficiente e l’identificazione dei margini tumorali più precisa. Bracco Imaging è impegnata nello studio e sviluppo di sonde fluorescenti in grado di accumularsi nei tumori sfruttando l’affinità per marcatori specifici. Alcune di queste sonde sono state impiegate a livello preclinico in operazioni di rimozione di modelli animali di tumore prostatico, con risultati molto soddisfacenti.

Le basse dosi previste nella traslazione clinica e la bassa tossicità dimostrata in ambito preclinico fanno di queste sonde dei prodotti sicuri e promettenti. Una di queste molecole è attualmente in studio in ambito veterinario, per dimostrare la sua efficacia su tumori spontanei, in un contesto chirurgico reale. In conclusione, l’utilizzo di un agente fluorescente per uso intraoperatorio con specificità tumorale, in grado di facilitare la rimozione completa della massa primaria, può senza dubbio portare ad una diminuzione delle recidive, a migliorare sensibilmente la qualità di vita del paziente e ad una significativa riduzione di spesa da parte del Sistema Sanitario Nazionale e del malato stesso.



<< Torna indietro