Un nuovo strumento per la cura dei tumori

L’adroterapia è una particolare forma di radioterapia che impiega le radiazioni prodotte da particelle non elementari fatte di quark, quali protoni e ioni carbonio, invece dei tradizionali raggi X.
Di Roberto Orecchia, Cattedra di Radioterapia Università degli Studi di Milano Direttore Scientifico dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO), Milano e del Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica (CNAO), Pavia

Le particelle adroniche trovano applicazione nella terapia dei tumori, sfruttando le loro particolari proprietà di precisione nel rilasciare la dose sul bersaglio e di elevata efficacia radiobiologica, quest’ultima caratteristica propria degli ioni carbonio. Queste ultime particelle sono infatti in grado di determinare un danno al DNA delle cellule tumorali tre volte maggiore rispetto alle radiazioni convenzionali.

Gli adroni, per essere utilizzati in ambito clinico, debbono essere fortemente accelerati, sino ad energie dell’ordine di centinaia o migliaia di mega-elletron-volt (MeV). Gli apparecchi necessari per questo processo sono i ciclotroni o i sincrotroni, grandi e costose macchine. Il CNAO di Pavia utilizza un sincrotrone a scopo medico progettato al CERN di Ginevra, e realizzato in Italia grazie alla collaborazione con l’Istituto Nazionale di Fisica Nucleare e la Fondazione TERA.

La possibilità di applicare questa tecnica è quindi necessariamente limitata ad una percentuale limitata di pazienti, e quindi solo per i casi nei quali la classica radioterapia non garantisce una adeguata soluzione terapeutica. I dati della letteratura consentono di dare indicazioni chiare su alcuni ben determinati tipi di tumore che riconoscono nell’adroterapia una indicazione elettiva. Una prima condizione necessaria per l’applicazione della adroterapia è l’esistenza di un tumore allocato in una sede “difficile”, nella quale le caratteristiche fisico-dosimetriche degli adroni soddisfano l’esigenza di depositare la dose terapeutica, spesso elevata, in maniera selettiva al bersaglio, risparmiando, al di sotto delle dosi soglia che determinano il danno, i tessuti e gli organi ad esso circostanti.

Protoni e ioni, essendo particelle pesanti ed elettricamente cariche, penetrando nel corpo umano rallentano, ma non deviano dalla direzione iniziale e presentano un picco di dose alla fine del loro percorso, dove rilasciano tutta la loro energia (nel cosiddetto picco di Bragg). La seconda condizione, relativa ai soli ioni carbonio, è la loro maggior efficacia nel determinare la rottura della doppia elica del DNA, e quindi di indurre in maggior misura la morte delle cellule tumorali. Inoltre, questa azione è poco influenzata dalle caratteristiche delle cellule tumorali bersaglio, sia per quanto riguarda la loro fase di riproduzione, sia per le condizioni di microambiente in cui possono trovarsi, ad esempio in carenza di ossigeno. Queste caratteristiche consentono agli ioni carbonio di superare il fenomeno della resistenza alle radiazioni convenzionali, tipica di alcuni tumori o di alcune condizioni microambientali, genetiche, o di stato proliferativo. Quindi i tumori cosiddetti “radioresistenti” beneficiano in grande misura della terapia con ioni carbonio. Questa lista comprende i cordomi e i condrosarcomi della base del cranio e della colonna vertebrale, il carcinoma adenoideo-cistico delle ghiandole salivari, i tumori non epiteliali (adenocarcinomi) del distretto cervico- cefalico, i melanomi maligni delle mucose, il melanoma oculare, le neoplasie considerate tradizionalmente radioresistenti (i sarcomi in primis), e i tumori solidi pediatrici. Alcuni di questi tumori trovano maggior indicazione nella terapia con protoni, altri con gli ioni carbonio, ed altre ancora possono essere trattate, secondo l’esperienza del singolo centro, con una o l’altra delle due modalità. Lo stato attuale dell’adroterapia nel mondo vede una situazione di forte espansione, con oltre 50 centri in attività, per lo più localizzati negli Stati Uniti, in Europa, e in Giappone.

La maggior parte di questi dispone dei soli protoni. Sette centri forniscono ioni carbonio (3 in Giappone, 2 in Europa, tra cui il CNAO di Pavia, e due in Cina). Da sottolineare che tre di questi centri, Heidelberg, Pavia e Hyogo hanno acceleratori duali, in grado cioè di accelerare sia protoni che ioni carbonio. Ulteriori centri sono in costruzione ed altri in progettazione, con una previsione di raggiungere entro i prossimi cinque anni l’obiettivo dei cento centri nel mondo. Un dato impressionante è relativo alla crescita del numero di pazienti trattati nel corso degli ultimi anni. Alla fine del 2007 erano quasi 62.000. Nel 2013 il numero era salito ad oltre 107.000, e ad oggi questo numero ha superato i 120.000. Questo incremento è dovuto essenzialmente alla maggior disponibilità di centri in grado di soddisfare la crescente richiesta di questa particolare forma di radioterapia. Tale tendenza è ovviamente destinata ad aumentare nel prossimo futuro.


L'attività al CNAO di Pavia e i nuovi scenari dell'adroterapia
L’attività clinica al CNAO di Pavia ha avuto inizio nel settembre 2011 con una fase di sperimentazione, conclusa alla fine del 2013. Dal 2014 l’attività clinica è progressivamente cresciuta, e ad oggi sono più di milleduecento i pazienti trattati, dei quali circa due terzi con ioni carbonio, e un terzo con protoni. Le patologie più rappresentate sono i sarcomi dell’osso e dei tessuti molli a livello del tronco e del distretto cervico cefalico, i carcinomi adenoideo cistici delle ghiandole salivari, i cordomi e i condrosarcomi della base cranica. Considerevole anche il numero di ritrattamenti per recidiva di tumore in un campo già precedentemente irradiato con radioterapia convenzionale.

I risultati clinici ottenuti, pur nei limiti di un relativamente breve periodo di osservazione, dimostrano consistenti elementi di efficacia, e un ottimo profilo di tossicità. L’adroterapia ha ora visto riconosciuta la sua appropriatezza come terapia oncologica, ed è stata recentemente inserita nei LEA, i livelli di assistenza garantiti dal Sistema Sanitario Nazionale, e quindi resa fruibile a tutti i pazienti che lo necessitano.

Uno dei temi oggetto di dibattito è quello del rapporto costo-beneficio basato sull’evidenza clinica. Un documento dell’ASTRO, la Società Americana di Radioterapia Oncologica, ha sottolineato come le prospettive della terapia con adroni siano assolutamente positive, soprattutto per quanto attiene i recenti sviluppi tecnologici che hanno introdotto nuove tecniche di pianificazione e di somministrazione della dose (“scanning attivo”). La raccomandazione è quella di produrre evidenza clinica, e sotto questo profilo si sta osservando un notevole aumento di studi clinici sugli adroni, in diversi tipi di tumore, tra i quali quelli del pancreas, fegato, distretto cervico cefalico, sarcomi dell’osso e dei tessuti molli, recidive del cancro del retto.

Un interessante dibattito si sta anche aprendo su quali saranno gli adroni di maggior interesse per il futuro, con un sempre più marcato interesse per gli ioni carbonio e le altre particelle ad alta efficacia biologica, quali elio, ossigeno e boro. In sintesi, nell’ambito delle diverse possibilità della radioterapia, il nuovo scenario che si sta delineando fa riferimento a punti di conferma e di novità che riguardano l’adroterapia: 1. Le indicazioni classiche, sui tumori a sede difficile per i protoni e radioresistenti per gli ioni carbonio, sono ulteriormente confermate, su casistiche più ampie e periodi di osservazione più lunghi. I risultati non sono mai inferiori a quelli riportati con il miglior standard della radioterapia convenzionale, e in molti casi, pur su casististiche istituzionali e con confronto retrospettivo, migliori. La costante miglior distribuzione di dose degli adroni consente di ridurre l’esposizione dei tessuti sani e rappresenta il requisito per diminuire la tossicità e quindi aumentare lo scarto terapeutico.

Questo concetto trova ampia indicazione nei trattamenti combinati, e dove è necessario dare alte dosi in sedi difficili. 2. Emergono nuove indicazioni, tra le quali quelle di maggior interesse nella pratica oncologica sono il carcinoma della prostata, del pancreas e del polmone, tutti cosiddetti “big killer”. Gli ioni carbonio stanno poi confermando la loro efficacia nel trattamento dei tumori più radioresistenti, fortunatamente non frequenti, ma difficili da curare con l’approccio convenzionale. 3. Sono stati attivati un numero significativo di studi clinici comparativi, anche randomizzati, in grado di produrre ulteriori evidenze nel confronto tra il miglior standard della radioterapia a raggi X, i protoni e gli ioni carbonio.

Sinora questo era stato difficile da affrontare stante la scarsa disponibilità di centri, ostacolo in via di progressivo superamento. Al fine di superare alcuni problemi etici, ad esempio la effettiva equivalenza tra raggi X e adroni, occorre fare un ulteriore sforzo nel pianificare studi che rispondano alle domande di efficacia e di sicurezza in tempi rapidi. Nel frattempo il progresso tecnologico deve seguire il suo naturale corso, come è accaduto in passato per ogni novità in questo settore. 4. Un crescente interesse è rivolto, oltreché all’efficacia terapeutica, alla riduzione degli effetti collaterali. Questo aspetto è fondamentale per salvaguardare la qualità di vita dei pazienti, oggi guariti più frequentemente che nel passato, o comunque con lunghe aspettative di vita.

Nell’epoca della integrazione sistematica delle terapie (chirurgia, farmaci, radioterapia) è di fondamentale importanza aumentare la tollerabilità complessiva, riducendo l’impatto di ciascuna delle componenti ed evitando i fenomeni additivi o sinergici. L’adroterapia appare come lo strumento più idoneo per il raggiungimento di questo obiettivo. I confronti dosimetrici dimostrano che l’adroterapia non è mai inferiore al miglior standard con raggi X. Una sensibilità particolare su questo tema riguarda la radioterapia pediatrica. 5. L'estrema selettività dell’adroterapia consente, e ancor più nel futuro prossimo, di applicare schemi ipofrazionati, brevi, con impatto positivo sul contenimento dei costi, sull’efficienza del sistema, sulla vita sociale e familiare dei pazienti.



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