L'IMPORTANZA DELLA CHIMICA BIOMOLECOLARE

Nell’ultimo quinquennio gli studi di chimica biomolecolare dell’ICB hanno fornito risultati molto interessanti dal punto di vista della ricerca di base sulle biomolecole, i sistemi biologici e i bioprocessi, ma anche molto promettenti per nuove applicazioni industriali.
Di Vincenzo Di Marzo, Direttore ICB - Istituto di Chimica Biomolecolare, CNR

L’Istituto di Chimica Biomolecolare (ICB) del CNR fu fondato nel 2002 dall’aggregazione di 5 altri istituti e centri del più grande ente pubblico di ricerca italiano. L’ICB svolge ricerche d’avanguardia - di cui in questo articolo fornirò alcuni esempi recenti - con potenziali applicazioni in almeno quattro settori produttivi di elevata importanza scientifico-sociale: la salute, l'energia, l'ambiente, l'industria agroalimentare.

Comprendere pienamente il ruolo che le biomolecole, piccole e grandi (i biopolimeri), naturali e sintetiche, giocano in tutti gli aspetti della nostra vita, attraverso lo studio della loro struttura, interazioni molecolari, funzionalità biologiche, effetti sugli organismi viventi e partecipazione nei bioprocessi di rilevanza medica ed industriale, e sviluppare metodi sostenibili per la loro sintesi, produzione e sfruttamento tecnologico, rappresenta la somma aspirazione delle 114 unità di personale strutturato, di cui 70 ricercatori e 32 tecnici di laboratorio, che lavorano all’ICB assieme a più di 70 tra borsisti e dottorandi (molti dei quali anche stranieri) e numerosi ricercatori e docenti universitari associati. Queste persone operano in una sede principale a Pozzuoli, in provincia di Napoli, e tre sedi secondarie a Catania, Padova e Sassari. Per assicurare la stretta collaborazione e l’interazione funzionale delle attività di ricerca in queste “sezioni” geograficamente distanti fra loro, i ricercatori, pur continuando a svolgere molti dei propri studi in totale indipendenza, si sono recentemente organizzati in 5 “gruppi disciplinari inter-sezione”.

Questi sono veri e propri moduli di ricerca in grado di fornire contributi specifici nell’ambito di progetti nazionali e internazionali in cui vi è necessità di coprire in modo esaustivo alcune competenze. A questi gruppi intersede abbiamo dato nomi accattivanti che, pur descrivendo pienamente le attività sperimentali in corso, cercano di far apprezzare anche ai non esperti di quali variegate competenze ci gioviamo:

1. Costruire i mattoni per la nostra casa: la sintesi delle molecole organiche (sintesi organica e catalisi; biocatalisi; meccanismi di reazione e sintesi asimmetrica);

2. Quando il “piccolo” incontra il “grande”: il riconoscimento molecolare e le sue conseguenze biologiche (riconoscimento molecolare e relazioni tra struttura chimica e attività biologica; chimica supramolecolare; struttura tridimensionale e modellistica molecolare nel drug design; effetti biologici e farmacologici nel drug discovery; nanomateriali per sistemi biologici);

3. Le sostanze naturali: "piccole" molecole per "grandi" applicazioni (ambiente ed ecologia chimica; nuovi leads per l’industria farmaceutica e cosmetica; composti polifunzionali per il settore agroalimentare; composti natural-simili per l’industria);

4. (Biologic)al minds: i profilers delle biomolecole (biomarcatori metabolici e genici di malattie e di risposta ai farmaci; profiling trascrittomico e proteomico funzionale di tessuti e sistemi biologici);

5. Una fabbrica fatta di sistemi e processi biologici (biofermentazioni per nuove molecole; bioprocessi per un energia sostenibile; biomasse per l’industria). Nell’ultimo quinquennio gli studi di chimica biomolecolare della sede principale e delle tre sedi secondarie dell’ICB hanno fornito risultati a mio giudizio molto interessanti dal punto di vista della ricerca di base sulle biomolecole, i sistemi biologici e i bioprocessi, ma anche molto promettenti per nuove applicazioni industriali.

Di seguito, qualche esempio. Nella sede principale di Pozzuoli sono state messe a punto nuove metodologie di profiling metabolomico mediante spettroscopia NMR e spettrometria di massa accoppiata a cromatografia liquida che, assieme a protocolli dedicati di analisi statistica, hanno portato ad individuare nuovi biomarcatori: a) di cellule di carcinoma prostatico differenziate in un fenotipo meno sensibile alla chemioterapia, o b) predittivi di obesità accompagnata o meno da asma. Un altro lavoro ha descritto la potenziale applicazione di alcuni composti di sintesi chimicamente correlati all'avarolo al trattamento del morbo di Alzheimer. Ricerche finanziate da progetti PON hanno portato a risultati ad elevato potenziale di sviluppo industriale, quali: a) la valorizzazione di biomasse lignocellulosiche di scarto quali foglie e steli di cardo; b) l’isolamento, da estratti naturali di microalghe marine, di derivati glicolipidici con proprietà immunomodulanti. La molecola, denominata Sulfavant, è stata brevettata e sarà uilizzata come nuovo adiuvante per la formulazione di vaccini; c) l’identificazione e la brevettazione d’uso di una via metabolica dal batterio termofilo Thermotoga neapolitana, che offre il potenziale vantaggio di combinare la cattura della CO2, la produzione di idrogeno da una fonte rinnovabile e la sintesi di prodotti ad alto valore aggiunto come l'acido lattico; d) lo sviluppo di nuovi biomodulatori di natura lipidica e glicolipidica a partire da ammidi bioattive di acidi grassi, da usare come agenti terapici ad elevata biodisponibilità per il trattamento di malattie infiammatorie di tessuti periferici e del sistema nervoso centrale.

A livello di ricerca di base, vanno segnalati studi che, nell’ambito dei meccanismi di comunicazione chimica in ambiente acquatico, per la prima volta hanno descritto casi di percezione olfattiva “tattile” in natura in un comune gamberetto di scoglio (Palaemon elegans) e nel pesce zebra; nell’ambito dei segnali chimici cellulari, invece, si è scoperto come il sistema degli endocannabinoidi sia implicato: a) nel controllo del differenziamento muscolare a partire dalle cellule satelliti del muscolo scheletrico fino alla formazione dei miotubi che ne costituiscono le fibre, e b) nella regolazione del dolore e del metabolismo da parte del sistema oressinergico, un sistema di Figura 1.

Il fenotipo funzionale dei neuroni può essere studiato con la colorazione immunoistochimica (che sfrutta il legame chimico tra proteine e anticorpi specifici per esse, e il legame tra questi ultimi e un secondo anticorpo fluorescente) e l’analisi al microscopio confocale. In questo caso la colorazione ha evidenziato che il neuropeptide oressina-A (colorato in verde) e l’enzima di sintesi degli endocannabinoidi, DAGLα (colorato in rosso) sono in parte co-espressi (risultando quindi in una colorazione gialla) nei neuroni dell’ipotalamo laterale di topo (Cristino et al., Obesity-driven synaptic remodeling affects endocannabinoid control of orexinergic neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013, 110(24):E2229-38). I nuclei dei neuroni sono colorati in blu.neuropeptidi prodotti nell’ipotalamo, l’area del cervello deputata al controllo dell’appetito e altre funzioni fondamentali. Infine, studi di modellistica computazionale e farmacologia molecolare hanno portato per la prima volta ad identificare alcuni recettori per cannabinoidi non-psicotropi da Cannabis sativa, e a suggerirne l’uso nel trattamento del carcinoma prostatico e in malattie metaboliche. Le attività più importanti, e dal maggiore impatto scientifico-economico-sociale, della sede secondaria di Catania dell’ICB sono suddivise in due filoni principali: lo studio di biomolecole da fonti naturali o sintetiche.

Nel primo caso rientra la ricerca di importanti bioattività in fitocomplessi, da sfruttare in campo farmacologico, alimentare, agronomico o dei beni culturali, ed aventi importanti risvolti anche nello sviluppo di metodi di tracciabilità, origine e certificazione di materie prime e prodotti di trasformazione da utilizzare nella sempre più attuale lotta alle frodi alimentari. Di analoga attualità sono le ricerche svolte al fine di valorizzare con sempre maggiore efficienza, sia in termini strettamente chimici che da un punto di vista energetico, le biomasse residuali (scarti di produzione) o i sottoprodotti delle grandi produzioni industriali, in accordo con il moderno paradigma “From Waste to Value”. Per quanto riguarda invece le molecole sintetiche, si distinguono il design, lo sviluppo e la caratterizzazione strutturale di costrutti innovativi ingegnerizzati per il riconoscimento molecolare e l’assemblaggio, mediante un approccio nanotecnologico, in sistemi micro e nano-strutturati finalizzati ad applicazioni nel settore farmaceutico e della nanomedicina (drug discovery, drug delivery, imaging, teragnostica, terapia fotodinamica, kit diagnostici e dispositivi biomedicali) e ambientale (sequestranti di inquinanti, fotodisinfezione). Un’ulteriore area di ricerca dal carattere altamente multidisciplinare riguarda la cosiddetta System Biocatalysis, che, prendendo spunto dai complessi processi naturali operanti negli organismi viventi, mira alla creazione di metabolismi artificiali da utilizzare per la sintesi di molecole, mediante l’organizzazione in vitro di differenti specie enzimatiche.

Aspetti cruciali di questo approccio sono l’identificazione di nuovi biocatalizzatori, l’ottimizzazione, anche tramite tecniche di ingegnerizzazione delle loro attività, della mutua compatibilità e dei processi di regolazione, e lo sviluppo di un “flusso di reazioni” continuo e ad alta efficienza, che possa portare alla costruzione di veri e propri toolbox "plug and play" enzimatici. Complementare a quest’ultimo approccio è lo sviluppo di piattaforme miste chemo-enzimatiche che, unendo approcci chimici, quali la sintesi asimmetrica, a strumenti biotecnologici, consentano di sviluppare processi one-pot altamente efficienti.

La Sede Secondaria di Padova dell’ICB si colloca all’interno del Dipartimento di Scienze Chimiche dell’Università di Padova con il quale si è stabilito un pluridecennale rapporto di collaborazione e scambio scientifico. Gli sforzi dei ricercatori della sede sono rivolti in special modo allo studio di processi biologici nei quali peptidi e proteine abbiano un ruolo primario, per delucidarne le caratteristiche e i meccanismi e progettare possibili applicazioni biotecnologiche.

Le tematiche riguardano infatti peptidi biologicamente attivi coinvolti in processi fisiologici o patologici. L’obiettivo è l'avanzamento nelle conoscenze, a livello molecolare, di tali processi, con lo scopo di ideare nuove molecole in grado di influenzare i processi patologici. Tale finalità viene perseguita attraverso attività di design, sintesi, modifica chimica, e indagine degli effetti di tali modifiche sull'architettura tridimensionale dei peptidi e sulla loro interazione con i bersagli biologici. Alla base di tale attività di ricerca vi sono comprovate competenze in sintesi chimica di peptidi, in soluzione e in fase solida, e nell’analisi del comportamento conformazionale di peptidi realizzata mediante tecniche differenti (CD, UV, FT-IR, fluorescenza, NMR). Esempi di attività di particolare rilievo ed elevato potenziale innovativo sono l’utilizzo di peptidi per bersagliare cellule tumorali, a scopo sia diagnostico che terapeutico, e lo studio di come piccole molecole possano avere effetti sul cosiddetto misfolding proteico, di cui è ben nota l’implicazione nella patogenesi di malattie come la fibrosi cistica o il morbo di Alzheimer. Il fine è di stabilizzare le proteine e supportarne il recupero funzionale restaurandone quanto più possibile la conformazione nativa. La sede secondaria di Sassari è coinvolta in una serie di ricerche avanzate su linee tematiche di stretta attualità come la chimica bioorganica, la chimica verde e la biologia avanzata. 

Alcuni gruppi di ricerca sono impegnati nel drug discovery con indubbi risultati di successo come la recente sintesi di potenti inibitori di telomerasi; altri gruppi sono all’avanguardia nello studio di processi e prodotti per la green chemistry, dove si sta portando avanti un progetto sulle bioraffinerie, in cui viene valutato l’uso di prodotti di derivazione vegetale come additivi per bioplastiche, basi per biolubrificanti o erbicidi. Nel settore agrobiologico è stata osservata una buona correlazione tra i dati in vivo e uno studio computazionale condotto sulla proteina TRI5 responsabile della produzione di micotossine da parte del Fusarium culmorum, un fungo patogeno del grano. Tali studi hanno il fine di preparare inibitori natural-simili di micotossine più efficaci di quelli già esistenti e con benefici ambientali, tossicologici ed economici.

Inoltre, è in corso un progetto sul made in Italy per concianti e tessuti innovativi dove si applicano tecniche chimiche di ultima generazione, come ad es. l’inclusione di principi attivi naturali in ciclodestrine, e si studiano concianti innovativi basati su carboidrati. Infine, il gruppo di genetica dei tumori della sede procede con la caratterizzazione di alterazioni in geni candidati coinvolti nella patogenesi di neoplasie maligne solide, in particolare i melanomi, e con studi di associazione tra dati genetico-molecolari e parametri clinico-patologici nei pazienti neoplastici, per la definizione delle correlazioni significative con diagnosi, prognosi e risposta alla terapia.

L’importanza della Chimica biomolecolare, e come essa possa sempre più essere utilizzata per risolvere alcuni pressanti problemi della nostra società, sono testimoniati anche da questi successi, che tengono vivo l’entusiasmo degli addetti ai lavori, in gran parte precari, anche in tempi di crisi.

È grazie a questo entusiasmo che l’ICB, attraverso le sue 4 attivissime sedi nel Sud, nel Nord e nelle Isole del Paese, distanti geograficamente ma non scientificamente, e coordinate tra loro per svolgere attività sperimentali e divulgative multi-disciplinari, riesce a far apprezzare a livello nazionale come la chimica possa essere utile per la comprensione, il controllo e lo sfruttamento tecnologico dei sistemi e dei processi biologici.



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